#trendsinimmunology #interféron #IFN #opérateurderégulationcellulaire Contrôle dynamique de la signalisation IFN de type I par un réseau intégré d’opérateurs de régulation négative

Structure tridimensionnelle de l'interféron humain beta.
Source iconographique et légendaire:
 http://en.wikipedia.org/wiki/Interferon_type_I#mediaviewer/File:1AU1_Human_Interferon-Beta01.png

Alors que les interférons (IFNs) de type I jouent des rôles critiques dans la protection contre les pathogènes ; des réponses IFN excessives contribuent aux pathologies à la fois dans des situations aigues et dans des situations chroniques, montrant par-là l’importance de signaux activateurs dont l’équilibrage est réalisé par le truchement de mécanismes de régulation modulant la réponse de manière appropriée. Ici, nous passons en revue les évidences de l’existence d’un réseau intégré d’opérateurs de régulation négative de la production et d’action des IFNs, fonctionnant à tous les niveaux des voies de signalisation activatrices et effectrices. Nous proposons que le but de ce vaste réseau soit de limiter les dégâts tissulaires, tout en permettant des réponses IFN transitoires appropriées et d’amplitude suffisante. La compréhension de l’architecture et de la dynamique de ce réseau, et en quoi cela diffère selon les différents tissus, fournira des éclairages nouveaux de la biologie des IFNs et aidera à la mise au points de thérapies plus efficaces. Rebecca A. Porritt et Paul J. Hertzog, dans Trends in Immunology, publication en ligne en avant-première, 25 février 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsinendocrinologyandmetabolism #biliverdineréductase #biliverdine #bilirubine #BVR #BVRA #BVRB #catabolisme #métabolisme Isozymes de la biliverdine réductase dans le métabolisme

Structure de la biliverdine réducatse A humaine en cristallographie.
Source iconographique et légendaire: http://en.wikipedia.org/wiki/Biliverdin_reductase 

Les isozymes de la biliverdine réductase (BVR) BVRA et BVRB sont des récepteurs de la membrane cellulaire porteurs de fonctions pléiotropiques. Cette revue de littérature compare, pour la première fois, les différences structurelles et fonctionnelles entre les isozymes. Elles réduisent la biliverdine - sous-produit du catabolisme de l’hème - en bilirubine, montrent une activité kinase ; en outre, BVRA agit également comme facteur de transcription, propriété que ne possède pas BVRB. Les motifs de liaison présents dans les isozymes BVR permettent permettent une large palette d’interactions avec des composantes d’importantes voies de signalisation métabolique comme les cascades kinasiques* du récepteur à insuline, les protéines kinases (PKs), ainsi que les médiateurs de l’inflammation. De plus, les niveaux sériques de bilirubine se révélés négativement associés obésité abdominale et hypertriglycéridémie. Nous discutons de l’impact des isozymes BVR sur le métabolisme, et de leur potentiel en termes de cibles thérapeutiques. Luke O’Brien et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 25 février 2015

*Les protéines kinases sont des enzymes qui catalysent le transfert d'un groupe phosphate de l'adénosine triphosphate (ATP) sur l'hydroxyle (groupe -OH) des chaînes latérales des acides aminés ayant une fonction alcool : sérine, thréonine et tyrosine. (Wikipedia)

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancethaematology #leucémielymphoblastiqueaigüe #radioimmunothérapie #90Y-DOTA-epratuzumab Administration de l’anticorps anti-CD22 epratuzumab tetratexan 10Y marqué chez des adultes atteints de leucémie lymphoblastique réfractaire ou récidivante à cellules B CD-22 positives : étude d’accroissement de dose de phase 1

Différenciation du tissu lymphoïde B normal et origine des différentes hémopathies lymphoïdes B
LAL: leucémie aiguë lymphoblastique; LLC/SLL: leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique;
LBDGC: lymphome B diffus à grande cellules
Source iconographique et légendaire: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_16.html 

La leucémie lymphoblastique aigüe récidivante ou réfractaire est d’un mauvais pronostic et de nouveaux traitements sont nécessaires. Notre but était d’étudier la faisabilité, la tolérance, la dosimétrie, et l’efficacité de la radioimmunothérapie avec l'anticorps anti-CD22 epratuzumab tetraxetan marqué au yttrium-90 (⁹⁰Y-DOTA-epratuzumab) en cas de leucémie lymphoblastique aigüe réfractaire ou récidivante à cellules B CD22 positives dans une étude de phase 1 (standard 3+3).

Des adultes (≥18 ans) atteints de leucémie lymphoblastique aigüe à cellules B récidivante ou réfractaire (avec expression de CD22 sur au moins 70% des cellules blastiques) ont été recrutés dans six centres situés en France. Les patients ont reçu un cycle de ⁹⁰Y-DOTA-epratuzumab aux jours 1 et 8 (+/- deux jours) à un des quatre niveaux de dose suivants, successivement : 2.5 mCi/m² (92.5 MBq/m² ; niveau 1), 5.0 mCi/m² (185 MBq/m² ; niveau 2), 7.5 mCi/m² (277.5 MBq/m² ; niveau 3), 10.0 mCi (370 MBq/m² ; niveau 4). L’objectif principal était d’identifier la dose maximale de ⁹⁰Y-DOTA-epratuzumab tolérée. Nous avons relevé les paramètres d’innocuité pendant les perfusions et, régulièrement, - sur une période de 6 mois -, après la radioimmunothérapie. Les analyses ont uniquement inclus les patients qui ont reçu le traitement de radioimmunothérapie. (…).

Entre le 25 août 2011 et le 11 juin 2014, 17 patients (de 62 ans d’âge médian ; de 27 à 77 ans) ont été traités (cinq au niveau 1, trois au niveau 2, trois au niveau  3, et six au niveau 4). Les perfusions de radioimmunothérapie était bien tolérées dans l’ensemble. Un effet toxique limitant (aplasie d’une durée de 8 semaines) est survenue au niveau 4 de dose administrée, mais la dose maximale tolérable n’a pas été atteinte. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment rencontrés étaient pancytopénie (un patient au niveau 2, un au niveau 3, et six au niveau 4) et infections (trois au niveau 1, un au niveau 2, et cinq au niveau 4).

La radioimmunothérapie  ⁹⁰Y-DOTA-epratuzumab est bien tolérée. Nous recommandons la dose de 2 x 10.0 mCi/m² avec une période d’une semaine entre les cycles pour les études de phase 2. Dr Patrice Chevallier MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant - première, 24 février 2015

Financement : Immunomedics et Direction de la Recherche Clinique de Nantes

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #corticoïdes #reslizumab Reslizumab pour le traitement d’un asthme insuffisamment contrôlé avec numération élevée des éosinophiles sanguins : résultats de deux études de phase 3, multicentriques, à groupes parallèles, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo

Spirale de la dyspnée chez le malade respiratoire chronique (d'après Young, 1983; Préfaut et coll., 1995)
Source iconographique et légendaire: http://ipubli-inserm.inist.fr/bitstream/handle/10608/97/Chapitre_18.html

Des numérations élevées d’éosinophiles sanguins sont un facteur de risque pour ce qui est des exacerbations asthmatiques. Le reslizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-interleukine 5 qui provoque l’interruption de 0la maturation des éosinophiles stimule la mort cellulaire. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité du reslizumab chez des patients atteints d’asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé.

Nous avons effectué deux  essais similaires (l’un étant la répétition de l’autre) de phase 3, multicentriques, à groupes parallèles, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo. Pour chacun de ces essais, nous avons recruté des patients atteints d’asthme, âgés de 12 à 75 ans (issus de 128 centres de recherche clinique pour l’étude 1 et de 104 centres pour l’étude 2) avec pour situation géographique Asie, Australie, Amérique du Nord, Amérique du Sud, Afrique du Sud, et Europe, dont l’asthme était insuffisamment contrôlé par des corticostéroïdes dont les doses se situaient à des niveaux moyens à élevés ; et dont la numération des éosinophiles sanguins étaient de 400 cellules par µL ou plus, et qui avaient présenté une exacerbation ou plus dans l’année précédente. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le reslizumab (3.0 mg/kg) ou le placebo toutes les 4 semaines pendant un an par randomisation centralisée par ordinateur. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Chaque patient a reçu un volume spécifique du médicament à l’étude (reslizumab ou placebo correspondant) en fonction de son poids et de son groupe d’affiliation (médicament à l’étude ou placebo). Par ailleurs, le personnel clinique attitré fourni par le sponsor n’avait accès au tableau de randomisation qu’à la clôture de la base de données pour analyse. Le critère principal d’évaluation était la fréquence annuelle d’exacerbations cliniques de l’asthme, analysée sur population en intention de traiter. Nous avons évalué les résultats d’innocuité chez les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses du médicament à l’étude. Les deux études ont été menées jusqu’à leur terme. (…).

L’étude 1 a été effectuée entre le 12 avril 2011 et me 3 mars 2014 et l’étude 2 a été effectuée entre le 22 mars 2011 et le 9 avril 2014. Sur les 2 597 patients dépistés, 953 ont été assignés pour recevoir soit reslizumab (n=477 [245 dans l’étude 1 et 232 dans l’étude 2]) ou le placebo (n=476 [244 et 232]). Dans les deux études, les patients recevant le reslizumab ont présenté une diminution significative des exacerbations asthmatiques (étude 1 : taux de réponse [TR] 0.50 [Intervalle de Confiance -IC- 0.37-0.67] ; étude 2 : 0.41 [0.28-0.59] ; et pour les deux études p<0.0001) en comparaison des patients recevant le placebo.

Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient symptômes d’aggravation de l’asthme (127 [52%] pour le groupe placebo et 97 [40%] pour le groupe reslizumab dans l’étude 1 ; 119 [51%] pour le placebo et 67 [29%] pour le groupe reslizumab dans l’étude 2), infections du tractus respiratoire supérieur (32 [13%] et 39 [16%] ; 16 [7%] et huit [3%]), et nasopharyngite (33 [14%] et 28 [11%] ; 56 [24%] et 45 [19%]). Deux patients du groupe reslizumab ont présenté des réactions anaphylactiques ; tous deux ont répondu au traitement standard au centre d’étude, et les patients ont été retirés de l’étude.

Ces résultats accréditent l’utilisation du reslizumab chez des patients atteints d’asthme et présentant des niveaux élevés de numération d’éosinophiles, et insuffisamment contrôlés par une thérapie à base de corticostéroïdes. Prof Mario Castro MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 23 février 2015

Financement : Teva Branded Pharmaceutical Products R&D.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #CBNPC #cancer #nivolumab Activité et innocuité de nivolumab, inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD-1, chez des patients atteints de cancer squameux du poumon non à petites cellules réfractaire et avancé (CheckMate 063) : étude de phase 2 à simple bras

Carcinome à cellules squameuses du poumon colorées avec le cocktail p63 (DAB) + TRIM 29 (FR)
p63: anticorps monoclonal de souris
TRIM 29: anticorps polyclonaux de lapin purifiés par affinité
Source iconographique et légendaire: http://www.mediteservice.ch/html/fr/biocare_antikoerper_p_fr.php

Les patients atteints de cancer squameux du poumon non à petites cellules réfractaires aux multiples traitements sont d’un mauvais pronostic. Nous avons étudié l’activité du nivolumab, un anticorps inhibiteur du point de contrôle immunitaire IgG4 PD-1 entièrement humain, chez des patients atteints de cancer squameux du poumon non à petites cellules avancé et réfractaire.

Nous avons effectué cette étude de phase 2, à simple bras, dans 27 sites (académiques, hôpitaux, centres de traitement du cancer privés) en France, Allemagne, Italie, et aux États-Unis. Les patients ayant précédemment reçu deux traitements ou plus, ont été soumis à l’administration de nivolumab par voie intraveineuse (3 mg/kg) toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques intolérables. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients montrant une réponse objective au traitement à l’étude, certifiée par un comité d’examen radiologique indépendant. Nous avons inclus tous les patients dans les analyses. (…).

Entre le 26 novembre 2012 et le 22 juillet 2013, nous avons recruté et traité 117 patients. 17 (14.5%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 8.7-22.2) des 117 patients ont présenté une réponse objective, comme confirmé par le comité d’examen radiologique indépendant. Le délai médian avant réponse était de 3.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 2.2-4.8), avec une durée médiane de réponse non évaluable (IC 95% 8.31 – non applicable) ; 13 (77%) réponses sur 17 étant toujours en cours au moment des analyses. 30 (26%) patients sur 117 ont présenté une maladie stable (durée médiane de réponse 6.0 mois, IC 95% 4.7-10.9).

20 (17%) patients sur 117 ont rapporté des évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement, incluant : fatigue, (cinq [4%] sur 117 patients), pneumonie (quatre [3%]), et diarrhée (trois [3%]). Deux décès dus au traitement - une pneumonie et un accident cérébral ischémique - sont survenus chez des patients présentant des comorbidités multiples, dans le cadre d’une maladie en progression.

Le nivolumab possède une activité cliniquement significative et un profil d’innocuité gérable lors de son administration chez des patients atteints de cancer squameux non à petites cellules avancé, réfractaire et précédemment traité. Ces résultats incitent à poursuivre des études de phase 3 contrôlées, avec nivolumab comme traitement de première et de deuxième intention. Dr Naiyer A Rizvi MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 19 février 2015

Financement : Bristol – Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#Cell #noyauarqué #faim #satiété #signalisation #neurones #AgRP #POMC Détection sensorielle de la nourriture module les circuits de signalisation de l’alimentation du noyau arqué

Détection sensorielle de nourriture → Calcul de la valeur nutritionnelle → Rétablissement des circuits neuraux de la faim
Privation alimentaire → Activation de AgRP → Furetage → Découverte de Nourriture
Par la simple présentation de nourriture à une souris affamée, l’activité des neurones AgRP et POMC est rétablie, passant d’un schéma associé à un déficit énergétique à un schéma associé à une satiété, même si aucune nourriture n’est consommée. L’amplitude des changements d’activité neuronale dépend de l’accessibilité et de l’appétence de la nourriture. Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 

La faim est contrôlée par des circuits neuronaux qui traduisent les besoins relatifs au maintien de l’homéostasie en comportements motivés. Ces circuits sont sous le contrôle chronique par des signaux circulants de l’état nutritionnel, toutefois, la vitesse de déroulement calendaire du comportement alimentaire reste inconnue. Ici, nous rapportons l’enregistrement optique de l’activité naturelle des deux types cellulaires clé qui contrôlent la prise alimentaire, à savoir les neurones AgRP*¹ et POMC*², chez la souris vigile. Nous constatons, de manière inattendue, que la détection sensorielle de la nourriture est suffisante pour stimuler une rapide inversion de l’état d’activation de ces neurones induite par le déficit en énergie. Cette régulation rapide dépend également du type cellulaire impliqué, et est modulé par l’appétence des aliments et l’état nutritionnel ; elle survient avant que la nourriture soit consommée. Ces données révèlent que les neurones AgRP et POMC reçoivent les informations relatives à la disponibilité en nourriture du monde extérieur en temps réel, suggérant le rôle cardinal de ces neurones dans la modulation de l’appétit et des comportements associés comme le comportement de furetage dans la recherche et la découverte de nourriture. Yiming Chen et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 19 février 2015

*¹ AgRP: Agouti Related Peptide, neuropeptide produit par le cerveau (Wikipedia) 

*² POMC: Pré-Opiomélanocortine, précurseur protéique de nombreuses hormones polypeptidiques (Wikipedia)

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #radiothérapie #privationandrogénique #gosereline Radiothérapie à haute dose avec privation androgénique dans le cancer de la prostate localisé (DART01/05 GICOR) : essai de phase 3 randomisé et contrôlé

(...) Cancer de la prostate. 40% des hommes de plus de 50 ans ont des atteintes microscopiques, dont la majorité évolue peu.
Source iconographique et légendaire:  http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/06/13/10263-vrais-progres-autour-cancer-prostate

La durée optimale de privation androgénique à appliquer, en combinaison à de la radiothérapie à haute dose reste incertaine dans les cas de cancer de la prostate. Notre but était de déterminer si une privation androgénique à long terme offrait de meilleurs résultats lorsque combinée à de la radiothérapie à haute dose.

Dans cet essai de phase 3 ouvert, multicentrique, les patients ont été recrutés dans dix hôpitaux situés en Espagne. Les patients éligibles étaient atteints d’un adénocarcinome de la prostate de stade clinique T1c-T3b NOMO, et porteurs de facteurs de risque intermédiaires à élevés selon les critères du Réseau Cancer Global National (National Comprehensive Cancer Network dans le texte). Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir soit un traitement de privation androgénique sur 4 mois combiné à une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle à une dose minimale de 76 Gy (de 76 à 82 Gy ; groupe de privation androgénique de courte durée), soit le même traitement suivi d’une privation androgénique adjuvante (privation androgénique à long terme), stratifiés par groupe de risque de cancer de la prostate (risque de niveau intermédiaire versus risque de niveau élevé) et par centre participant.

Les patients assignés à la privation androgénique à court terme ont reçu un traitement de privation androgénique concomitant pendant 4 mois par administration de gosereline par voie sous-cutanée (2 mois avant et deux mois pendant le traitement par radiothérapie à haute dose). La thérapie anti-androgénique (flutamide 750 mg/jour ou bicalutamide 50 mg/jour) était ajoutée au cours des deux premiers mois de traitement.

Les patients assignés à la privation androgénique à long terme ont poursuivi avec le même analogue de la LHRH tous les trois mois pendant 24 mois supplémentaires. Le critère principal d’évaluation était la survie sans marqueur biochimique de la maladie. L’analyse a été effectuée en intention de traiter. (…).

Entre le 7 novembre 2005 et le 20 décembre 2010, 178 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le traitement de privation androgénique à court terme et 177 pour recevoir le traitement de privation androgénique à long terme. À la suite d’une durée médiane de suivi de 63 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 50-82), la survie à 5 ans sans marqueur biochimique de la maladie était significativement meilleure chez les patients recevant une thérapie de privation androgénique à long terme que chez les patients recevant une thérapie de privation androgénique à court terme (90% [Intervalle de Confiance -IC-  87-92] versus 81% [78-85] ; hazard ratio [HR] 1.88 (IC 95% 1.12-3.15] ; p=0.01).

La survie globale à 5 ans (95% [IC 95% 93-97] versus 86% [83-89] ; HR 2.48 [IC 95% 1.31-4.68] ; p=0.009) et la survie à 5 ans sans métastases (94% [IC 95% 92-96] versus 86% [80-86] ; HR 2.31 [IC 95% 1.23-3.85] ; p=0.01) étaient également significativement meilleures dans le groupe privation androgénique à long terme que dans le groupe privation androgénique à court terme. L’effet à long terme de la privation androgénique sur la survie sans marqueur biochimique, la survie sans métastases, et la survie globale était plus marqué chez les patients à facteur de risque élevé de maladie que chez ceux à facteur de risque bas de maladie.

Des toxicités rectales tardives de grade 3 ont été relevées chez trois (2%) des 177 patients du groupe privation androgénique à long terme et deux (1%) des 178 patients du groupe privation androgénique à court terme ; des toxicités des voies urinaires  de grade 3-4 ont été relevées chez cinq (3%) patients dans chaque groupe. Aucun décès dû au traitement n’a été rapporté.

En comparaison d’une privation androgénique à court terme, 2 années de privation androgénique adjuvante, combinée à de la radiothérapie à haute dose ont amélioré le contrôle biochimique et la survie globale chez les patients atteints de cancer de la prostate, particulièrement chez ceux à risque élevé de maladie, sans augmentation de la toxicité tardive due aux radiations. Un suivi plus long est nécessaire, afin de déterminer si les hommes à risque intermédiaire de maladie montrent un bénéfice lorsqu’exposés à plus de 4 mois de privation androgénique. Dr Almudena Zapatero PhD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 février 2015

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #HIV #trithérapie #cART Thérapie antirétrovirale intensive à cinq médicaments versus thérapie standard à triple médicament lors d’infection HIV-1 primaire (OPTIRIM-ANRS 147) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Virus HIV. (...). Les taux de résistance aux traitements antirétroviraux observés chez les patients infectés par le VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C’est ce que montre une équipe de l’Inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en œuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

La mise en place précoce d’un traitement par association d’antirétroviraux (cART) au moment de l’infection primaire par HIV-1 pourrait provoquer une inhibition du rétablissement des réservoirs à VIH. Notre but était d’évaluer les effets d’un régime cART intensifié par ajoût de raltegravir et maraviroc, en comparaison de la trithérapie standard cART, sur la charge en ADN-VIH.

Dans cet essai randomisé, ouvert de phase 3, nous avons recruté des patients en provenance d’hôpitaux situés sur tout le territoire Français. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une infection primaire à VIH-1 (western blot HIV-1 pour identification partielle et ARN-HIV plasmatique détectable), présentant des symptômes ou un compte des cellules CD4+ inférieur à 500 cellules par µL. Les patients étaient alors répartis de manière aléatoire (1:1) à un schéma thérapeutique incluant cinq médicaments  (raltegravir 400 mg et maraviroc 150 mg deux fois par jour, avec une combinaison à dose fixe de tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour) ou une trithérapie standard cART (tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour), à l’aide de la génération d’une séquence de randomisation par blocs de taille variable. Le critère principal d’évaluation était le nombre médian de copies de VIH-ADN pour 10⁶ cellules sanguines mononucléaires (PBMC) au mois 24, analysé sur population en intention de traitée, définie par l’ensemble des patients ayant commencé le traitement leur étant assigné. (…).

Entre le 26 avril 2010 et le 13 juillet 2011, 110 patients ont été recrutés ; 92 d’entre eux ont été inclus en séquence de randomisation et 90 d’entre eux ont commencé effectivement leur traitement (45 dans chaque groupe). Six (13%) patients du groupe thérapie cART intensive et deux (4%) du groupe thérapie cART standard sont sortis de l’étude avant le mois 24. Au mois 24, les charges en VIH-ADN étaient similaires entre les groupes  (2.35 [Intervalle Interquartile IQR 2.05-2.50] log₁₀ pour 10⁶ PBMC dans le groupe thérapie cART intensive versus 2.25 [1.71-2.55] dans le groupe thérapie cART standard ; p=0.21). Huit événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie  cART intensive et sept événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie cART standard. Trois événements indésirables cliniques graves ont été rapportés : deux (pancréatite et lipodystrophie) dans le groupe  thérapie cART standard, qui ont été considérés comme liés au traitement, et un événement (tentative de suicide) dans le groupe thérapie cART intensive, qui n’était lié au traitement.

Après 24 mois, la thérapie cART intensifiée par ajoût de raltegravir et maraviroc n’a pas eu d’effet plus important sur les réservoirs sanguins que la thérapie cART standard. Ces résultats devraient aider à la conception de futurs essais visant à la diminution des reservoirs HIV chez les patients atteints d’infection HIV-1 primaire. Dr Antoine Chéret MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 17 février 2015

Financement : Inserm–ANRS, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck, et ViiV Laboratories.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#trendsincellbiology #ectosomes #exosomes #vésiculesextracellulaires Ectosomes et exosomes : ôtons toute confusion entre vésicules extracellulaires

Marquages fluorescents de la protéine tau (en rouge) et des noyaux (en bleu) dans les cellules issues de la lignée cellulaire humaine de neuroblastome Kelly. Ces cellules sont utilisées comme modèle de dégénérescence neurofibrillaire.
(..)
Impliquées dans la maladie d'Alzheimer, les protéines tau sortent naturellement des neurones via des vésicules appelées ectosomes. Cette sécrétion pourrait être associée à la propagation de la neurodégénrescence dans le cerveau, mais cela reste encore à prouver (...). Inserm, 29 juillet 2014
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/layout/set/print/actualites/rubriques/actualites-recherche/la-proteine-tau-quitte-naturellement-son-neurone

La communication intercellulaire à longue et courte distance peut prendre divers aspects. Parmi ceux-ci, on relève les exosomes et les ectosomes, qui sont des vésicules extracellulaires (VE) relâchées de la cellule afin de transmettre des signaux à d’autres cellules, cibles celles-là. Alors que notre compréhension du mécanisme d’assemblage et de fonctionnement de ces vésicules provient d’études mécanistiques effectuées sur exosomes, de récentes études ont modifié l’angle de l’attention portée en direction des ectosomes. Contrairement aux exosomes, qui sont relâchés par exocytose de corps multivésiculaires (CMV), les ectosomes sont sont des vésicules ubiquitaires assemblés et relâchés au niveau de la membrane plasmique. Ici, nous passons en revue les similarités et différences entre ces deux classes de vésicules, suggérant que, malgré leurs différences considérables, les fonctions des ectosomes sont largement analogues à celles exosomes. Ces deux types de vésicules apparaissent comme des cibles prometteuses dans le diagnostic et la thérapeutique de certaines pathologies, dont le cancer. Emanuele Cocucci et Jacopo Meldolesi, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant – première, 12 février 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #PLIN #protéines #tissuadipeux #lipides Comprendre les rôles de PLIN5 : de la biologie cellulaire à la physiologie

L’inhibition de la mobilisation des graisses (lipolyse) par la cellule adipeuse diminue la résistance à l’insuline en augmentant la lipogénèse de novo. 

Source iconographique et légendaire : http://www.inserm.fr/espace-journalistes/obesite-et-sensibilite-a-l-insuline-la-piste-de-la-lipolyse

La découverte de la périlipine a provoqué une avancée conceptuelle majeure dans la compréhension de la lipolyse du tissu adipeux et a généré un grand intérêt pour la recherche sur la biologie des gouttelettes lipidiques. La découverte d’autres protéines PLIN a, par la suite, révélé des informations sur les profils de distribution du tissu adipeux, ses localisations subcellulaires, et sur leurs propriétés de liaison aux lipides et d’autres fonctions cellulaires divergentes. PLIN5 est hautement exprimée dans les tissus oxydatifs comme le muscle squelettique, le foie, le cœur, et joue un rôle central dans l’homéostasie lipidique dans ces tissus. Les études effectuées dans des systèmes cellulaires ont permis définir certains rôles métaboliques de la protéine PLIN5 et démontré les interactions avec d’autres protéines qui sont requises pour ces fonctions. Nous examinons de récentes études in vivo, et posons la question de savoir si les évidences tirées d’approches de biologie cellulaire sont en cohérence avec les rôles physiologiques de PLIN5. Rachel R. Mason, Matthew J. Watt, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 11 février 2015  

Source : Science Direct  / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #vieillissement #vertébrés #télomères #telomerase Plateforme d’Exploration Rapide du Vieillissement et des Maladies chez les Vertébrés à Courte Durée de Vie

Genomic instability = instabilité génomique
Telomere attrition = attrition des télomères
Epigenetic alterations = altérations épigénétiques
Loss of proteostasis = Perte du controle de la protéostase
Deregulated nutrient sensing = altération de la sensibilité au nutrients par capteur intrinsèque
Mitochondrial dysfunction = dysfonction mitochondriale
Cellular senescence = sénéscence cellulaire
Stem cell exhaustion = épuisement des cellules souches
Altered intercellular communication = altération de la communication intercellulaire
Le vieillissement est le facteur de risque N°1 pour de nombreuses maladies, il reste toutefois difficile d'étudier cela sur des modèles de vertébrés à longue durée de vie. Le développement d'une plateforme intégrative "du génome au phénotype" sur modèle de vertébré à courte durée de vie, le fondule barré à lignes turquoises*, ouvre la voie à la modélisation  à haute efficacité du vieillissement et des maladies humaines complexes.
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

Le vieillissement est un processus complexe affectant de multiples organes. La modélisation du vieillissement et des pathologies associées à l’âge en laboratoire reste un défi à relever, parce que les modèles classiques de vertébrés ont une longue durée de vie. Ici, nous développons la première plateforme d’exploration rapide des caractéristiques et pathologies dépendant de l’âge chez les vertébrés, utilisant le fondule barré* africain à lignes turquoises. Nous fournissons ce faisant une boîte à outils d’exploration et de manipulation du génome chez cet organisme, utilisant notre technologie CRISPR/Cas9 d’assemblage génomique de novo. Nous provoquons un grand nombre de gènes englobant les étapes de processus de vieillissement, et produisons des lignées cellulaires stables dans les 2-3 mois sur un échantillon d’entre eux. Nous montrons- en guise de preuve de principe - que le poisson déficient pour telle ou telle sous-unité de télomérase montre, de fait, le déclenchement le plus rapide de pathologies liées aux télomères chez les vertébrés. Nous démontrons par ailleurs la faisabilité de fabrication de variants génétiques spécifiques. Cette plateforme « du génome au phénotype » représente une source unique d’étude du vieillissement et des pathologies à haute efficacité chez les vertébrés, ainsi que pour l’investigation relative aux gènes candidat qui se dégagent, lors des études sur génome entier.  Itamar Harel et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 février 2015

*petit poisson (longueur maximale = 10 cm)

Contributeurs : National Institute of Health (USA), Glenn Laboratories for the Biology of Aging

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #corticostéroïdes #tiotropium #salmeterol Tiotropium ou salmeterol comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes inhalés chez des patients atteints d’asthme modéré symptomatique: deux essais randomisés répétés, en double aveugle, contrôlés par placebo, sur groupes parallèles avec comparateur actif

Muqueuse bronchique. Coupe d'un épithélium bronchique pseudostratifié cilié présentant quelques cellules épithéliales dissociées par un oedème et des cellules inflammatoires avec une majorité de lymphocytes. coloration au bleu de toluidine. x125
(...)

L’asthme est une maladie inflammatoire bronchique, complexe et hétérogène dans ses manifestations. Son développement est favorisé par l’association d’une prédisposition génétique et d’une exposition à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie. Plus de 300 millions de personnes en sont atteintes à travers le monde, dont 40 % d’enfants. En France, l’asthme concerne environ 3,5 millions de personnes et occasionne chaque année environ 2 000 décès.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/asthme-identification-de-6-genes-associes-a-cette-maladie-dans-une-etude-mondiale

Chez les patients atteints d’asthme sévère, le tiotropium améliore la fonction pulmonaire et le risque d’exacerbation quand il est administré comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes à haute dose inhalés et aux agonistes β₂ à action prolongée. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du tiotropium chez des patients atteints d’asthme modéré, symptomatiques malgré un traitement à base de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne.

Nous avons effectué deux études répétées de 24 semaines, randomisées, en double – aveugle, contrôlées par placebo, sur groupes parallèles avec comparateur actif dans 233 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 75 ans, atteints d’asthme symptomatique, montrant un volume expiratoire forcé en 1 sec (FEV₁) de 60-90% de celui prédit malgré la prise de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne, et qui n’avaient jamais fumé ou qui étaient anciens fumeurs depuis au moins une année avec un historique de tabagisme de 10 paquets-années ou moins. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1) à l’aide d’une séquence pseudo-randomisée générée par ordinateur, pour recevoir le tiotropium 5 µg ou 2.5 µg une fois par jour, le salmeterol 50 µg deux fois par jour, ou le placebo ; tout en poursuivant le traitement aux corticostéroïdes initialement prescrit. Ni les patients, ni les investigateurs de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Les critères principaux conjoints d’évaluation, définis à l’avance et évalués à 24  semaines de l’ensemble d’analyse intégral comprenaient la réponse maximale FEV₁ mesurée dans les 3 premières heures après la prise de médicament du soir, ainsi que le taux de réponse de la part des patients selon le questionnaire en sept questions de l’Asthma Control Questionnaire (ACQ-7). (…).

Entre le 24 août 2010 et le 13 novembre 2012, nous avons assigné 2 103 patients au groupe tiotropium 5 µg (n=519), au groupe tiotropium 2.5 µg (n=520), au groupe salmeterol (n=541), et au groupe placebo (n=523) ; 1 972 (94%) patients ont participé à l’étude jusqu’à son terme. Les réponses FEV₁ en aigu et au long cours étaient significativement plus importantes sous tiotropium et salmeterol que sous placebo et étaient similaires dans les deux études. Dans l’analyse des données mutualisées, la différence en FEV₁ versus placebo « en aigu » était de 185 mL (Intervalle de Confiance [IC] 95% 146-223) dans le groupe tiotropium 5 µg, de 223 mL (185-262) dans le groupe tiotropium 2.5 µg, et de 185 mL (158-234) dans le groupe salmetrol (différence significative : p<0.0001 pour tous) ; la différence en FEV₁ « au long cours » était de 146 mL (IC 95% 105-188), de 180 mL (138-221), et de 114 mL (73-155 ; p<0.0001 pour tous), respectivement. Il y a eu un taux de répondants au questionnaire ACQ-7 dans le groupe tiotropium 5 µg (Odds Ratio [OR] 1.32, IC 95% 1.02-1.71 ; p=0.035) et 2.5 µg (1.33, 1.03-1.72 ; p=0.031), et dans le groupe salmeterol (1.46, 1.13-1.89 ; p=0.0039), que dans le groupe placebo. 48 (2%) des 2 100 patients ont présenté des événements indésirables graves (tiotropium 5 µg n=11, tiotropium 2.5 µg n=12, salmetrol n=11, placebo n=14).

Le tiotropium comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes réduit l’obstruction des voies respiratoires et améliore le contrôle de l’asthme chez les patients atteints d’asthme symptomatique modéré. Les schémas de réponse aux deux doses de tiotropium étaient similaires à ceux obtenus sous salmeterol, et tous les médicaments actifs ont montré une bonne innocuité et une bonne tolérance. Le tiotropium se révèle être un bronchondilatateur sûr et efficace, et une alternative au salmeterol dans cette population de patients. Prof Huib A M Kerstjens, MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 11 février 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #sarcomedestissusmous #doxorubicine #trabectedin Interruption ou poursuite d’un traitement par trabectedin chez des patients atteints de sarcome des tissus mous (T-DIS) : essai randomisé de phase 2

Dans plus de 90% des sarcomes des tissus mous de l'adulte, le grade histologique représente le meilleur facteur prédictif d'une évolution métastatique et de la survie globale.
Source iconographique et légendaire: http://revue.medhyg.ch/print.php3?sid=32473

Le bénéfice ou le préjudice de l’interruption d’un traitement par trabectedin chez des patients atteints de sarcome des tissus mous restent non élucidés. Nous rendons compte ici de l’analyse finale d’un essai de phase 2 d’évaluation du bénéfice clinique de poursuite d’un traitement par trabectedin jusqu’à progression versus interruption du traitement après 6 cycles chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé.

Pour cette étude de phase 2, ouverte, non comparative et multicentrique, nous avons recruté des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous avancé dans 14 centres du Groupe Sarcome Français (GSF), qui avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de doxorubicine, et qui étaient aptes à recevoir un traitement par trabectedin. Le trabectedin était administré à une dose de 1.5 mg / m² par perfusion continue de 24 h à l’aide d’une ligne veineuse centrale toutes les 3 semaines. À la suite d’une phase initiale de 6 cycles de trabectedin, les patients sans progression de leur pathologie ont été répartis de manière aléatoire (1:1) dans le groupe de poursuite du traitement soit dans le groupe d’interruption de traitement. La randomisation par blocs de permutation de 4 patients a été effectuée à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, stratifiés selon de grade de la tumeur et le statut de rendement. Les patients assignés au groupe d’interruption de traitement ont été autorisés à reprendre le traitement par trabectedin en cas de progression de la maladie. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie statué 6 mois après randomisation, analysé sur population en intention de traiter. (…).

Sur 178 patients évaluables, 91 (51%) n’ont pas montré de progression de la maladie après 6 cycles de traitement. De ces patients, 53 ont été répartis de manière aléatoire aux deux groupes de traitements : 27 dans le groupe poursuite du traitement et 26 dans le groupe interruption du traitement. Globalement, les patients des deux groupes ont reçu un nombre médian similaire de cycles de traitement par trabectedin (groupe continuation : 11 cycles [éventail de 6 à 31+] versus groupe interruption : 11 [éventail de 6 à 23+]). Après la randomisation, la survie sans progression à 6 mois était de 51.9% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.9-68.6) dans le groupe poursuite du traitement versus 23.1% (9.4-40.3) dans le groupe interruption de traitement (p=0.0200). L’occurrence des événements indésirables de grade 3 liés au traitement (quatre [16%] sur 25 patients dans le groupe poursuite du traitement versus trois [14%] sur 21 dans le groupe interruption de traitement) et celle des événements indésirables de grade 4 (un [4%] versus aucun) était similaire dans les deux groupes. Les toxicités de grade 3 et de grade 4 les plus fréquemment rencontrées étaient augmentation des taux d’alanine aminotransferase ou aspartate aminotransferase (un [4%] dans le groupe interruption versus trois [14%] dans le groupe poursuite), neutropénie (deux [8%] versus deux [10%]), et occlusion intestinale (un [4%] versus un [5%]).

Nous ne recommandons pas l’interruption du traitement par trabectedin chez les patients atteints de sarcome des tissus mous réfractaire à la doxorubicine et qui n’ont pas progressé après six cycles de traitement. Axel Le Cesne MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 10 février 2015

Financement : Institut National du Cancer, France (INCa) et PharmaMar SA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #AcétylCoA #foie #tissuadipeux #inflammation #diabètedetype2 #insulinorésistance Acétyl CoA hépatique : liens entre inflammation du tissu adipeux, insulino-résistance hépatique et diabète de type 2

Normal = Situation Normale
Type 2 Diabetes = Situation en cas de Diabète de Type 2
Insulin = Insuline
Lipolysis = Lipolyse
Acetyl CoA = Acetyl CoA
Pyruvate carboxylase activity = Activité Pyruvate carboxylase
Glucose Production = Production de Glucose
Source iconographique: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

L’altération du contrôle par l’insuline de la suppression de la production hépatique de glucose (HGP) joue un rôle majeur dans la pathogénèse du diabète de type 2 (T2D); toutefois, le mécanisme moléculaire par lequel ce phénomène survient reste inconnu. À l’aide d’une nouvelle méthode d’approche métabolomique in vivo, nous montrons que le mécanisme cardinal par lequel l’insuline supprime la HGP a lieu par la diminution d’acétyl CoA hépatique par suppression de la lipolyse au niveau du tissu adipeux blanc (WAT) ; conduisant ce faisant à une réduction du flux de pyruvate carboxylase (PC). Ce mécanisme a été confirmé chez le rongeur de laboratoire (souris, rat) avec ablation génétique de la signalisation insulinique, ainsi que chez la souris présentant une triglycéride lipase du tissu adipeux inopérante. Cette faculté propre à l’insuline de supprimer l’acétyl CoA hépatique, l’activité PC, ainsi que la lipolyse était abolie chez les rats sous régime riche en lipides, phénomène réversible par neutralisation de IL-6, et inductible par perfusion  de IL-6. Pris dans leur ensemble, ces données identifient l’acétyl CoA hépatique originaire du WAT comme principal régulateur de l’HGP par l’insuline, et forment un lien entre phénomène d’inflammation induite par la résistance hépatique à l’insuline et obésité et T2D. Rachel J. Perry et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 5 février 2015

Contributeur : Isis Pharmaceuticals

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetinfectiousdiseases #grippe #vaccin #oseltamivir #FDA Efficacités comparatives d’un vaccin contre la grippe à haute dose versus vaccin contre la grippe à dose standard administrés à des ressortissants américains âgés de 65 ans et plus de 2012 à 2013 : analyse rétrospective de cohorte par extraction de données de la base de l’Assurance Maladie

Source iconographique: http://www.sudouest.fr/2015/01/28/l-epidemie-de-grippe-bat-son-plein-la-gastro-menace-1812631-4696.php

Un vaccin grippal trivalent inactivé à haute dose a été approuvé en 2009 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, sur la base de critères sérologiques. Notre but était d’établir si une dose élevée de vaccin grippal inactivé était plus efficace pour la prévention contre les cas de grippe décelés lors de visites chez le médecin ou lors d’admissions à l’hôpital que le vaccin à doses standard, chez les bénéficiaires de l’assurance maladie.

Dans cette étude rétrospective de cohorte, nous avons identifié les bénéficiaires de l’assurance maladie, âgés de 65 ans et plus ayant reçu un vaccin inactivé contre la grippe à haute dose ou à dose standard des pharmacies communautaires offrant les deux vaccins, pendant la saison de grippe 2012 – 2013. Les données vaccinales ont été fournies par les codes de figurant sur les factures de l’assurance maladie. Le critère principal d’évaluation était la probabilité de déclaration d’une infection grippale, définie par les résultats obtenus sur test de dépistage de la grippe suivi par l’administration de l’inhibiteur de la neuraminidase oseltamivir. Le critère secondaire était le taux de visite à l’hôpital ou à un service des urgences, obtenu par le code de facturation pour la grippe de l’assurance maladie. Les modèles de régression univariés et multivariés ont été utilisés pour les analyses de résultats.

Entre le 1^er août 2012 et le 31 janvier 2013, nous avons étudié les résultats obtenus chez 929 730 sujets ayant reçu la vaccination à haute dose, et chez 1 615 545 sujets ayant reçu la vaccination à dose standard. Les participants recrutés dans chaque cohorte étaient stratifiés par rapport à l’âge et la détection de troubles médicaux sous-jacents. Le vaccin à haute dose (1.30 événements par 10 000 personnes-semaines) était d’une efficacité de 22% supérieure (Intervalle de Confiance [IC] 95% 16-27%) à celle du vaccin à dose standard (1.01 événements par 10 000 personnes-semaines) pour ce qui est de la prévention des probables infections grippales (test de détection rapide de la grippe suivi d’un traitement à l’oseltamivir) et de 22% (IC 95% 16-27%) plus efficace pour ce qui est de la prévention contre les admissions à l’hôpital (0.86 événement par 10 000 personnes-semaines pour la cohorte « vaccination à haute dose » versus 1.10 événement par 10 000 personnes-semaines pour la cohorte « vaccination à dose standard »).

Notre étude rétrospective de cohorte, effectuée à partir de la base de données des bénéficiaires de l’assurance – maladie de 65 ans et plus, montre que le vaccin grippal inactivé à haute dose  était significativement plus efficace que le vaccin à dose standard dans la prévention contre la grippe. De plus, la large population incluse dans l’étude nous a permis de montrer, pour la première fois, une réduction significative des admissions à l’hôpital chez les sujets ayant reçu le vaccin à haute dose, en comparaison des admissions à l’hôpital chez les sujets ayant reçu le vaccin à dose standard ; résultat non obtenu jusqu’à présent dans les études randomisées. Ces résultats fournissent en outre de nouvelles informations devant être considérées à l’usage des décideurs en matière de politique vaccinale chez les personnes âgées. Hector S Izurieta, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 8 février 2015

Financement : FDA and the office of the Assistant Secretary of Planning and Evaluation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#trendsincognitivesciences #musique #interactionssociales Que peut nous révéler la musique à propos des interactions sociales ?

Orchestre de musique symphonique
Source iconographique:  http://www.france-chine50.com/fr/orchestre-national-de-lille-et-jean-claude-casadesus

Les êtres humains sont des « animaux sociaux »; toutefois, les neurosciences cognitives, qui sont traditionnellement concentrées sur le cerveau, commencent seulement à investiguer la cognition sociale par l’étude des interactions interpersonnelles réalistes. La musique est un domaine idéal d’étude dans ce domaine, du fait qu’il offre une solution prometteuse pour soupeser les compromis entre la validité écologique et le contrôle expérimental lorsqu’il s’agit de tester les fonctions cognitives et cérébrales. Les ensembles instrumentaux et musicaux constituent un microcosme fournissant une plateforme pour le modèle paramétré la complexité des interactions sociales chez les êtres humains. Alessandro D’Ausilio et al, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant – première, 29 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #inflammasome #pyroptose #caspase-1 Mécanismes d’activation des inflammasomes : récentes avancées et éclairages nouveaux

Composition de base d'un inflammasome.
Bacterial pore forming toxins = Toxines bactériennes formant des pores

Activation of activation de NF-kB = Activation de NF-kB

Activation of caspase1 = Activation de caspase1

Cleavage = Clivage

Secretion of mature IL-1β, IL-18 = Sécrétion de IL-1β, IL-18

Extracellular = Extracellulaire

Cytoplasm = Cytoplasme

Nucleus = Noyau

Upregulation = Régulation positive, activation

Source iconographique et légendaire: http://depts.washington.edu/galelab/host_defense.html

Les inflammasomes sont des plateformes multiprotéiques assemblées en réponse à une invasivité de pathogènes et d’autres signaux de danger. Typiquement, les complexes inflammasomes contiennent une protéine capteur, une protéine adaptatrice, et un zymogène – procaspase-1. La formation des inflammasomes est un processus lié à la maturation de la procaspase-1 inactive en un enzyme cystéine-protéase, la caspase-1, qui ensuite active les cytokines proinflammatoires, les interleukines IL-1β et IL-18, et qui induit la pyroptose, forme inflammatoire hautement pyrogène de mort cellulaire. Des  études effectuées au cours de l’année précédente ont dévoilé de nouveaux acteurs de ce processus et des voies de régulation impliquées dans la signalisation inflammasome traditionnelle ; certaines d’entre elles remettant même en cause le dogme en vigueur. Cette revue de littérature met l’accent sur ces nouveaux éclairages relatifs à la recherche et discute de domaines nécessitant de futures investigations. Sivapriya K. Vanaja, Vijay A. K.  Rathinam, Katherine A. Fitzgerald et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant – première, 29 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinbiochemicalsciences #ARN #protéine #génomique Exploration des réseaux ARNs-Protéines : quand la biochimie rencontre la génomique

A chaque étape de leur maturation, les ARNs interagissent avec un peptide ou protéine (enzyme)
Source iconographique: http://svt.ac-creteil.fr/IMG/gif/arnschgeneral.gif

Les interactions entre ARN et protéines sont constantes. La spécificité de ces interactions détermine "telle protéine va contrôler tel ou tel ARNs. Ici, nous décrivons une classe nouvelle de méthodes permettant de visualiser de manière globale la spécificité de la liaison ARN-protéine in vitro, valables pour une seule molécule de protéine et pour les complexes multiprotéiques. Ces méthodes fournissent des informations sur les mécanismes centraux de régulation de l’ARN dans les cellules vivantes, et notamment une meilleure compréhension de l’équilibre entre les composantes libres et liées, de l’exclusion des sites de liaison, de la détection des événements de liaison en absence d’éléments de régulation identifiables, ainsi que de nouvelles approches de ciblage des transcrits endogènes. Les comparaisons des mécanismes de liaison in vitro et in vivo fournissent les fondements d’une compréhension exhaustive de la biochimie des réseaux de régulation des ARNs médiés par les protéines. Zachary T. Capbell, Marvin Vickens, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant – première, 27 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #histoiredelamédecine #radium #cancer #thérapiepostopératoire Rapport de l’Institut du Radium pour 1914

Le radium est un élément chimique de symbole Ra et de numéro atomique 88. Il est d’un aspect parfaitement blanc mais il noircit lors de son exposition à l’air libre. 

Source iconographique et légndaire: https://www.easycalculation.com/chemistry/elements/radium.html

Le rapport de Mr Hayward Pinch est un compte – rendu de tous les cas qui se sont présentés à l’Institut du Radium, du 1^er janvier au 31 décembre 1914 inclus, tous les cas présentés ayant été l’objet de la même attention. Les seuls cas refusés étaient des cas de patients pratiquement moribonds, ou concernaient des pathologies pour le traitement desquelles le radium se révélait inapproprié ou inopérant. Ce rapport est tout à fait exhaustif, comprenant notamment des détails techniques concernant des cas précis décrits dans chaque chapitre spécifique. Une copie sera adressée à chaque praticien qui en fera la demande, sachant que nous ne présentons ici que des extraits de manière à donner une idée des résultats obtenus en une année de travail. (…).

[Liste exhaustive des pathologies dont un traitement par application d’une source de radium in situ a été effectuée et sur laquelle l’auteur du rapport fait état des résultats obtenus:]*

Carcinomes squameux (…)

Carcinomes de l’utérus (…)

Carcinomes de la vessie (…)

Carcinome du sein (…)

Carcinome du rectum (…)

Carcinome de la prostate (…)

Ulcère rongeur (carcinome baso-cellulaire) (…)

Sarcomes (…)

Lymphoedèmes (…)

Leucémie splénique (lymphome splénique) (…)

Adenome de la thyroïde (…)

Fibrome de l’Utérus (…)

Naevus (…)

Tuberculose (…)

Catarrhes printaniers (…)

Maladies cutanée (…)

Angioedème (…)

Arthrite déformante (…)

Irradiation prophylactique

Depuis son ouverture en août 1911, de nombreux patients ayant subi une ablation chirurgicale pour maladie maligne ont reçu des radiations prophylactiques à l’Institut du Radium. Il serait extrêmement difficile, sinon impossible, de produire une opinion sur la valeur précise d’un traitement au radium sur le plan prophylactique ou de minimiser le danger d’une récidive. Toutefois, comme la majorité des patients avaient présenté une maladie maligne étendue à progression rapide, et que les opérateurs avaient exprimé des doutes de leur survie sans récidive d’une durée supérieure à plusieurs mois, la proportion relativement faible de récidives enregistrées jusqu’à présent (19%) justifie l’adoption de l’irradiation postopératoire comme traitement de routine. (…). The Lancet, 27 février 1915

*[] = intertritre du traducteur

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetdiabetes&endocrinology #obésité #diabète #MOVE! Perte de poids et incidence du diabète avec le programme de changement de mode de vie de l’Administration pour l’Amélioration de la Santé des Vétérans* MOVE!

Prévalence du diabète dans le monde (2006)
Source: http://www.lanutrition.fr/bien-dans-sa-sante/les-maladies/le-diabete/les-chiffres-du-diabete.html

Les programmes de changement de mode de vie visent à l’amélioration de la santé, mais très peu de données sont disponibles quant à leur efficacité dans un contexte clinique. Le programme de changement de mode de vie de l’Administration pour l’Amélioration de la Santé des Vétérans (VA) MOVE! est le plus important des États-Unis. Nous avons poursuivi des investigations pour définir si la participation à MOVE! est associé à une diminution de l’incidence du diabète.

Nous avons effectué une analyse rétrospective observationnelle de données extraites des bases de données VA concernant des patients en surpoids et des patients obèses, atteints d’un trouble lié à leur excès de poids ; étroitement suivis en ambulatoire depuis au moins 3 ans, au cours des années 2005 – 2012. Nous avons utilisé des systèmes d’équations d’estimations généralisées (EEG)  pour l’évaluation des profils associés à la participation au programme MOVE !; ainsi que la régression aléatoire proportionnelle de Cox pour l’analyse de l’association entre participation au programme et incidence du diabète.

Sur 1.8 million de sujets éligibles, 238 540 (13%) ont participé au programme MOVE!. 19 367 (1% de la population globale, 8% des participants) ont satisfait aux critères pour une participation soutenue et intense (au moins huit séances dans les six mois, sur une période de temps de 4 mois au minimum). L’assiduité ainsi définie était associée à une perte de poids plus importante à 3 ans qu’une participation de moindre intensité ou aucune participation (-2.2% versus -0.64%-0.46%). En comparaison de la non-participation, l’incidence du diabète était diminuée par une participation intense et soutenue (hazard ratio 0.67, IC 95% 0.61-0.74) et une participation d’intensité faible au programme MOVE! (0.80, 0.77-0.83). Ces shémas étaient cohérents pour ce qui est du sexe, de l’origine ethnique et de l’âge. La participation a été plus bénéficiaire chez les patients avec BMI élevé ou des glycémies élevées à la ligne de base (P_interaction < 0.0001).

La participation au programme MOVE! était associée à une perte de poids et une diminution de l’incidence du diabète, mais le taux de participation est resté faible, il est donc possible que les effets mesurés soient amplifiés par des biais. Dr Sandra L. Jackson PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 1^er février 2015

Financement : US Department of Veterans Affairs, National Institutes of Health.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ