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| Immune checkpoint blockade therapy = Thérapie par blocage du point de contrôle immunitaire High tumor mutation load/burden correlates with increased neoantigens = Une charge mutationnelle tumorale élevée est en corrélation avec une augmentation des néoantigènes Tumor cells expressing certain neoantigens are lost = Les cellules tumorales exprimant certains néoantigènes disparaissent Clonal T-cell populations expand in proportion to the number of neoantigens lost = Les population de clones de cellules T augmentent en proportion du nombre de néoantigènes perdus Changes occur in the microenvironment and gene expresison programs = Les changements surviennent dans le microenvironnement et les programmes d'expression des gènes Response to therapy = Réponse au traitement Host immunity associataed genes = Gènes associés à l'immunité de l'hôte Stromal and tumor associated genes = gènes associés aux cellules tumorales et aux cellules stromales |
Les mécanismes par lesquels le blocage du point de
contrôle immunitaire modulent l’évolution de la tumeur pendant la thérapie restent incompris. Nous avons évalué les changements génomiques des tumeurs chez 68
patients atteints de mélanome avancé - dont la maladie avait progressé sous
ipilimumab ou qui n’avaient pas reçu d’ipilimumab - après initiation d’un
traitement nivolumab (étude CA209-038). Les tumeurs étaient analysées par
séquençage de l’exome entier, du transcriptome, et/ou du récepteur aux cellules
T (TCR). Chez les patients présentant une réponse, la charge mutationnelle et le
niveau d’expression des néoantigènes étaient diminués par rapport à la ligne de
base, et l’analyse de l’hétérogénéité intratumorale pendant la thérapie a
démontré une évolution clonale différentielle au sein des tumeurs et une sélection éventuelle contre les mutations néoantigéniques au cours du
traitement. Les analyses de transcriptome avant et pendant la traitement sous
nivolumab ont révélé des augmentations dans des échantillons
de cellules immunitaires distincts, l’activation de réseaux transcriptionnels,
et une régulation positive de gènes codant pour points de contrôle immunitaire
distincts se révélant plus prononcée chez les patients présentant une réponse.
Les changements temporels du répertoire des TCRs intratumorales ont révélé l’expansion
de clones de cellules T dans un contexte d’un affaiblissement néoantigénique. Les
données complètes de profilage de cette étude fournissent un aperçu du mode d’action
du nivolumab. Nadeem Riaz, et al, dans Cell, publication en ligne en
avant-première, 12 octobre 2017
