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| Micrographie d'un cancer du poumon non à petites cellules. Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Small_cell_lung_cancer_-_cytology.jpg |
La plupart des patients atteints d’un cancer du
poumon non à petites cellules (CBNPC), présentant un réarrangement de la lymphome
kinase (ALK) ou du proto-oncogène 1 (ROS1), sont sensibles aux thérapies par
inhibition de la tyrosine kinase (TKI) ; toutefois, une résistance au
traitement finit toujours par survenir, notamment au niveau du système nerveux
central (SNC). Cette étude visait à analyser l’innocuité, l’efficacité et les
propriétés pharmacocinétiques du lorlatinib, un TKI ALK et ROS1 pénétrant dans
le cerveau, puissant et sélectif à la fois, présentant une activité préclinique chez les
patients atteints de CBNPC avancé positif pour ALK ou positif pour ROS1.
Dans cette première étude de phase 1 d’augmentation
de dose chez l’homme, internationale, ouverte, multicentrique, à simple bras, les
patients étaient atteints de CBNPC avancé, positif pour ALK ou ROS1, âgés de
plus de 18 ans, présentant un rendement ECOG de 0 ou 1 avec maintien en
fonction des organes concernés.
Le lorlatinib était administré oralement per os
chez les patients à des doses s’échelonnant en 10 mg et 200 mg une fois par
jour ou 35 mg à 100 mg deux fois par jour, avec un minimum de trois patients recevant le même
dosage. Chez certains patients, la biopsie de la tumeur était effectuée avant
le traitement au lorlatinib, afin d’identifier les mutations de résistance à ALK.
L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une
dose de lorlatinib ; l’efficacité était évaluée sur la population en
intention de traiter (patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement
à l’étude et présentant un réarrangement ALK ou ROS1). Le critère principal de
l’étude étaient les toxicités dose-limitantes au cours du cycle 1 selon l’évaluation
de l’investigateur ; les critères secondaires incluaient innocuité,
pharmacocinétique et réponse globale. La présente étude est toujours en cours.
Entre le 22 janvier 2014 et le 10 juillet 2015, 54
patients ont reçu au moins une dose de lorlatinib, incluant 41 (77%) patients
atteints de CBNPC positif pour ALK et 12 (23%) patients atteints de CBNPC
positif pour ROS1 ; un patient présentait un statut ALK et ROS1 non
confirmé. 28 (52%) patients avaient reçu au moins deux TKIs, et 39 (72%)
patients présentaient des métastases au niveau du SNC. Les événements
indésirables liés aux traitements les plus communément trouvés chez les 54
patients étaient hypercholestérolémie (39 [72%] patients sur 54),
hypertriglycéridémie (21 [39%] patients sur 54), neuropathie périphérique (21
[39%] patients sur 54), œdème périphérique (21 [39%] patients sur 54). Un toxicité
dose-limitante est survenue à 200 mg (le patient n’avait pas pris au moins 16
des 21 doses prescrites quotidiennement au cours du cycle 1, du fait de
toxicités attribuables au médicament à l’étude, qui étaient des événement
indésirables neurocognitifs de grade 2 comprenant élocution ralentie et
difficulté à trouver ses mots). Aucune dose maximale tolérée n’a été
déterminée. La dose de phase 2 recommandée sélectionnée était de 100 mg
administrée une fois par jour. Chez les patients positifs pour ALK, la
proportion de patients présentant une réponse objective était de 19 (46%) patients
sur 41 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 31-63) ; chez ceux qui avaient reçu
deux TKIs au moins, la proportion de patients présentant une réponse objective
était de 11 (42%) patients sur 26 (23-63). Chez les patients positifs pour
ROS1, incluant sept patients préalablement traités avec le crizotinib, une
réponse objective était présente chez six (50%) patients sur 12 (IC 95% 21-79).
Dans cette étude d’augmentation de dose de phase I,
le lortatinib a montré à la fois une activité systémique et une activité
intracranienne chez les patients atteints de CBNPC positif pour ALK ou positif
pour ROS1, la plupart d’entre eux étaient porteurs de métastases cérébrales et
avaient précédemment subi deux ou plusieurs échecs thérapeutiques avec les
TKIs. Ainsi, le lorlatinib pourrait représenter une stratégie thérapeutique
visant des patients atteints de CBNPC positif pour ALK ayant développé une résistance
aux TKIs actuellement disponibles, incluant les TKI ALK de deuxième génération.
Cette hypothèse est actuellement testée dans un essai de phase 3 randomisé et
contrôlé comparant le lorlatinib au crizotinib. Dr Alice T Shaw, MD, et al,
dans The Lancet Oncology, Early Online Publication, 23 Octobre 2017
Financement : Pfizer
