#trendsincellbiology #endosome S’arrêter ou y aller ? Positionnement de l’endosome dans l’établissement de l’architecture du Compartiment, de la dynamique et de la fonction

Organisation Spatiotemporelle des Endosomes et Contrôle de la Signalisation
Perinucear "cloud" = "Nuage" périnucléaire
Periphery = Périphérie
Endoplamic Reticulum = Reticulum Endoplasmique
Nucleus = Noyau
Perinuclear Endosomes (PN) = Endosmes Périnucléaires (PE)
Peripheral Endosomes (PP) = Endosomes Périphériques (PP)
Recycling = Recyclage
EE = Endosome Précoce
RE = Endosome en Recyclage
LE = Endosome Tardif
MVB = Corps Multivésiculaires
RTK = Récepteur de la Tyrosine Kinase
P = Phosphorylation

 

Le système endosomale constitue un système de négociation clé entre l’environnement cellulaire et son organisation interne. Situé entre un réseau membranaire complexe, au sein duquel chaque vésicule  peut, en principe, se mouvoir de manière autonome dans la cellule, le système endosomale opère à la manière d’une unité cohérente, dans le but de faire face aux défis externes et maintenir ce faisant l’homéostasie. Notre appréciation de la manière dont les endosomes individuels sont contrôlés dans le temps et l’espace pour mieux servir les intérêts collectifs a spectaculairement évolué au cours des années récentes. A la lumière de ces efforts, le réticulum endoplasmique (RE) - et son déploiement de membranes pénétrant l’espace cytoplasmique - apparaît alors sous la forme d’un organisateur spatiotemporel de la biologie de l’endosome. Nous passons en revue les dernières  avancées dans notre compréhension des mécanismes sous-jacents du transport endosomale, en insistant sur les contributions du RE, et offre une perspective sur la manière dont ces aspects se combinent pour façonner la construction et la dynamique du système endosomale et constituer la force motrice de sa myriade de fonctions cellulaires. Jacques Neefjes, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #glycémie #événementsmicrovasculaires Effet d’un contrôle intensif de la glycémie sur les résultats microvasculaires chez les patients atteints par le diabète de type 2 : méta-analyse de données individuelles d’essais randomisés contrôlés

Kit de mesure de la glycémie du patient diabétique.
Source iconographique: http://maxpixel.freegreatpicture.com/Testing-Diabetic-Sugar-Medical-Diabetes-Glucose-864849

Un contrôle intensif de la glycémie a pour objet la prévention de complications chez l’adulte atteint par le diabète de type 2. Notre objectif était d’évaluer plus précisément les effets d’un contrôle plus intensif de la glycémie, versus un contrôle moins intensif de la glycémie chez des adultes atteints par le diabète de type 2, sur le risque d’événements microvasculaires.

Dans cette méta-analyse, nous avons obtenu des données individuelles de patients désidentifiés extraites d’essais à grande échelle randomisés et contrôlés, de mesure des effets d’un contrôle intensif de la glycémie versus un contrôle moins intensif de la glycémie chez des patients atteints par le diabète de type 2, avec au moins 1 000 patients – années de suivi dans chaque groupe de traitement, et un minimum de 2 ans de suivi moyen sur un traitement randomisé. Les critères principaux d’évaluation standardisés et spécifiés et à l’avance étaient les événements rénaux (maladie rénale en phase terminale, « mort rénale », développement d’un taux de filtration glomérulaire estimé <30 mL/min pour 1.73 m², ou le développement d’une néphropathie diabétique ouvertement déclarée), les événements oculaires (nécessité de photocoagulation ou de vitrectomie, développement d’une rétinopathie proliférative, ou progression d’une rétinopathie diabétique), et événements neurologiques (perte récente de sensibilité vibratoire, des réflexes de la hanche, ou du toucher léger). Nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires pour calculer les estimations d’effets globaux.

Nous avons inclus quatre essais (ACCORD, ADVANCE, UKPDS, et VADT) avec 27 049 participants. 1 626 événements rénaux, 795 événements oculaires, et 7 528 événements neurologiques ont été enregistrés au cours de la période médiane de suivi (médiane 5.0 ans, Intervalle Interquartile [IQR] 4.5-5.0). En comparaison d’un contrôle moins intensif de la glycémie, un contrôle plus intensif de la glycémie a eu pour résultat une différence absolue de -0.90% (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -1.22 à -0.58) en concentration moyenne de HbA_1c au terme du suivi. Le risque relatif était diminué de 20% pour ce qui est des événements rénaux (hazard ratio 0.80, IC 95% de 0.72 à 0.88 ; p<0.0001) et de 13% pour ce qui est des événements oculaires (0.87, de 0.76 à 1.00 ; p=0.04), mais n’était en revanche pas diminué pour ce qui est des événements neurologiques (0.98, de 0.87 à 1.09 ; p=0.68).

Un contrôle plus intensif de la glycémie sur 5 ans a réduit à la fois la prévalence des événements rénaux et les événements oculaires. L’abaissement du glucose reste important pour la prévention à long terme des complications microvasculaires chez les adultes atteints par le diabète de type 2. Prof Sophia Zoungas, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication, en ligne en avant-première, 29 mars 2017

Financement : aucun

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #malaria #Plasmodiumfalciparum #mefloquine #DSM265 Sécurité, tolérance, pharmacocinétique, et activité Du nouvel antimalarique DSM265 à longue durée d’action : première étude randomisée de phase 1a/1b en deux parties effectuée chez l’homme

Plamodium falciparum
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Plasmodium_falciparum_01.png

Le DSM265 est un nouvel antimalarique qui inhibe le dihydrooroate déshydrogénase, un enzyme essentiel pour la synthèse des pyrimidines. Nous avons étudié la sécurité, la tolérance, et la pharmacocinétique du DSM265 ; et avons testé son activité antimalarique.

Des participants sains, âgés de 18 ans à 55 ans, ont été recrutés dans cette étude en deux parties; 1^ère partie : étude à dose unique ascendante (de 25 mg à 1 200 mg), en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo; 2^ème partie : étude ouverte, randomisée, contrôlée, à comparateur actif, dans laquelle les participants ont été inoculés avec le vecteur de la malaria Plasmodium falciparum à l’étape sanguine (IBSM) et traités avec DSM265 (150 mg) ou mefloquine (10 mg/kg). Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la sécurité du DSM265, la tolérance, et la pharmacocinétique. Les tableaux de randomisation étaient créés à l’aide d’un système automatisé validé. (…).

Dans la première partie de l’étude, 73 participants ont été recrutés entre le 12 avril 2013 et le 14 juillet 2015 (DSM265, n=55 ; placebo, n=18). Pour ce qui est de la deuxième partie, neuf participants ont été recrutés entre le 30 septembre et le 25 novembre 2013 (DSM265 150 mg, n=7 ; mefloquine 10 mg/kg, n=2). Au cours de la première partie, 117 événements indésirables ont été rapportés ; aucun événement indésirable grave lié aux médicaments n’a été relevé. L’événement indésirable lié aux médicaments le plus fréquemment relevé était céphalée.

La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) de DSM265 s’est échelonnée entre 1 310 ng/mL et 34 800 ng/mL et elle était atteinte à un temps moyen (t_max) situé entre 1.5 h et 4 h, avec une demi-vie d’élimination moyenne se situant entre 86 h et 118 h. Dans la deuxième partie, le taux de réduction parasitaire à 48 h - exprimé comme log₁₀ ratio de réduction parasitaire à 48 h - était de 1.55 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.42-1.67) dans le groupe recevant DSM265 150 mg et de 2.34 (2.17-2.52) dans le groupe mefloquine 10 mg/kg, correspondant à une demi-vie d’élimination de 9.4 h (8.7-10.2) et de 6.2 h (5.7-6.7) respectivement. La concentration inhibitrice minimale moyenne du DSM265 dans le sang était estimée à 1 040 ng/mL (éventail de concentration : 552 - 1 500), résultant en une valeur prédite de dose unique efficace de 340 mg. Le taux d’élimination du parasite était significativement plus élevé chez les participants recevant la mefloquine que chez ceux recevant le DSM265 (p<0.0001).

Un bon profil de sécurité, une demi-vie d’élimination longue, et un effet antimalarique du DSM265 avéré soutiennent le développement de ce composé comme médicament associé dans le traitement antimalarique combiné à dose unique. Prof James S McCarthy, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 28 mars 2017.

Financement : Wellcome Trust, Département du Développement International du Royaume – Uni, Fonds Global Health Innovative, Fondation Bill & Melinda Gates

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanomeavancé #ipilimumab Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastasé : essai de phase 3 multicentrique, randomisé en double aveugle

Mélanome avancé (...).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Melanoma_(5).jpg

Un essai de phase 2 indiquait une augmentation de la survie globale accompagnée d’une incidence augmentée d’évènements indésirables de grade 3-4 avec ipilimumab 10 mg/kg en comparaison d’ipilimumab 3 mg/kg chez des patients atteints de ménanome avancé. Nous rapportons ici un essai de phase 3 comparant les profils bénéfice-risque d’ipilimumab 10 mg/kg versus 3 mg/kg.

Cet essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, multicentrique a été réalisé dans 87 centres situés dans 21 pays dans le monde. Des patients atteints d’un mélanome non résécable de stade III ou de stade IV, préalablement traité ou non préalablement traité - ET [non préalablement traité avec des inhibiteurs de BRAF ou des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire] - , ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse vocale interactive par la méthode des blocs permutés utilisant des blocs de taille 4, pour recevoir ipilimumab 10 gm/kg ou ipilimumab 3 mg/kg, administrés par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines, en quatre doses. Les patients ont été stratifiés par stade métastatique, traitement préalable pour mélanome métastatique, et indice de performance ECOG. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’essai était la survie globale sur la population en intention de traiter et l’innocuité a été évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 29 février et le 9 juillet 2012, 727 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir l’ipilimumab à raison de 10 mg/kg (365 patients ; 364 traités) ou l’ipilimumab à raison de 3 mg/kg (362 patients ; tous traités). La période médiane de suivi était de 14.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.6-42.3) pour le groupe ipilimumab 10 mg/kg et de 11.2 mois (4.9-29.4) pour le groupe ipilimumab 3 mg/kg. La médiane de survie globale était de 15.7 mois (IC 95% 11.6-17.8) pour ipilimumab 10 mg/kg en comparaison d’ipilimumab 3 mg/kg (hazard ratio 0.84, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.70-0.99 ; p=0.04).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient diarrhée (37 [10%] patients sur 364 dans le groupe 10 mg / kg versus 21 [6%] patients sur 362 dans le groupe 3 mg/kg), colite (19 [5%] versus neuf [2%]), augmentation de l’alanine aminotransférase (12 [3%] versus deux [1%]), et hypophysite (dix [3% versus sept [2%]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 133 (37%) patients du groupe 10 mg/kg et chez 66 (18%) patients du groupe 3 mg/kg ; quatre (1%) versus deux (<1%) patients sont décédés du fait d’événements indésirables liés au traitement.

Chez des patients atteints de mélanome avancé, l’administration d’ipilimumab 10 mg/kg a eu pour résultat une survie globale significativement plus longue que celle obtenue par l’adminitsration d’ipilimumab 3 mg/kg ; toutefois, il y eut un plus grand nombre d’événements indésirables liés au traitement relevés sous ipilimumab 10 mg/kg.

Bien que des évolutions aient été observées dans le domaine des traitements du mélanome avancé depuis le commencement de la présente étude, l’utilisation de l’ipilimumab en clinique chez des patients réfractaires - et dont les besoins en soins restent insatisfaits - pourrait justifier des études plus approfondie. Dr Paolo A. Ascierto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2017

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #adénocarcinomegastrique #trastuzumabemtansine #taxane Trastuzumab emtansine versus taxane pour administration en cas d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne localement avancé ou métastasé préalablement traité (GATSBY) : étude de phase 2/3 internationale, randomisée, ouverte, adaptative

Adénocarcinome de l'estomac. Il s'agit d'un cas présenté par une femme de 40 ans se plaignant de violentes douleurs abdominales. L'examen par endoscopie a révélé un ulcère très suspect. La biopsie a révélé des cellules adénocarcinomateuses infiltrantes. (...)/
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Stomach_cancer#/media/File:Adenocarcinoma_of_the_stomach.jpg

Bien que le trastuzumab + chimiothérapie représente le traitement standard de première intention du cancer gastrique HER2-positif, il n’existe pas de traitement de référence de deuxième ligne. Dans le cadre de l’étude GATSBY, nous avons examiné l’efficacité et la tolérance du trastuzumab emtansine chez des patients ayant préalablement reçu un traitement pour un cancer gastrique avancé HER2-positif (cancer gastrique non résécable, localement avancé, ou métastasé, adénocarcinome de la jonction gastroesophagienne).

Il s’agit ici de l’analyse finale de GATSBY, une étude de phase 2/3 randomisée, ouverte, adaptative, effectuée dans 107 centres (situés dans 28 pays dans le monde). Les patients éligibles étaient atteints de cancer gastrique avancé HER2-positif, progressant ou qui avait progressé au cours du traitement de première intention. A l’étape 1 de cet essai, les patients étaient répartis de manière aléatoire dans les  groupes de traitements (2:2:1) pour recevoir trastuzumab emtansine (3.6 mg/kg toutes les 3 semaines ou 2.4 mg/kg chaque semaine), ou une taxane au choix du médecin investigateur (docetaxel 75 mg/m² par voie intraveineuse ou paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse chaque semaine). A l’étape 2 de cet essai, les patients étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes de traitements (2:1) pour recevoir une dose sélectionnée par le comité indépendant de collecte des données (CICD) de trastuzumab emstansine (2.4 mg/kg chaque semaine) ou une taxane (selon le même schéma que celui indiqué ci-dessus). Nous avons utilisé une méthode de randomisation par blocs, stratifiée par région du monde, précédente thérapie ciblée HER2, et précédente gastrectomie. Le critère principal de l’étude (survie globale) était évalué sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 3 septembre 2012 et le 14 octobre 2013, 70 patients ont été assignés au groupe recevant trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg toutes les 3 semaines, 75 au groupe recevant trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine, et 37 au groupe recevant une taxane ; au cours de la première étape de cet essai. A l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance, le CICD a sélectionné la dose de 2.4 mg/kg de trastuzumab emtansine chaque semaine comme la dose à appliquer au cours de la deuxième partie de l’essai. En date du 9 février 2015, 153 patients supplémentaires ont été assignés au groupe recevant 2.4 mg/kg de trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine et 80 autres patients ont été assignés au groupe recevant une taxane. 

A la clôture des données, la période médiane de suivi était de 17.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 12.1-23.0) pour le groupe trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg et de 15.4 mois (9.2-18.1) dans le groupe taxane. 

La médiane de survie globale s’est établie à 7.9 mois (IC 95% 6.7-9.5) dans le groupe sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine et 8.6 mois (7.1-11.2) sous traitement par taxane (hazard ratio 1.15, IC 95% 0.87-1.51, valeur unilatérale de p=0.86). 

Le groupe de patients sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg a présenté une moindre incidence d’événements indésirables de grade 3 ou plus (134 [60%] patients sur 224 traités avec trastuzumab emtansine versus 78 [70%] patients sur les 111 traités avec une taxane) ; et une probabilité similaire d’occurrence d’événement indésirable menant à un décès (huit [4%] versus 4 [4%]), d’événements indésirables graves (65 [29%] versus 31 [28%]) par rapport au groupe de patients sous taxane. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg étaient anémie, (59 [26%]) et thrombocytopénie (25 (11%)] ; les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents sous taxane étaient neutropénie (43 [39%]) et anémie (20 [18%]).

Les événéments indésirables graves les plus fréquents étaient anémie (huit [4%]), hémorragie du tractus intestinal supérieur (huit [4%]), pneumonie (sept [3%]), hémorragie gastrique (six [3%]), et hémorragie gastrointestinale (cinq [2%]) dans le groupe trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine en comparaison de pneumonie (quatre [4%]), neutropénie fébrile (quatre [4%]), anémie (trois [3%]), et neutropénie (trois [3%]) dans le groupe taxane.

Le trastuzumab emtansine n’était pas supérieur au taxane chez les patients atteints de cancer gastrique HER2-positif avancé. Il y reste donc un besoin non satisfait dans ce groupe de patients chez qui les options thérapeutiques restent limitées. Peter C Thuss-Patience MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 mars 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinecologyandevolution #géopolitique #nature #paix « La nature ne connaît pas de frontières » : le rôle de la conservation de la nature dans la construction de la paix

Fermier jordanien tenant entre ses mains une effraie des clochers, qui, était jadis synonyme de mauvais présage. Derrière lui, un fermier israélien se tient à côté d'une boîte faisant office de nid. © Hagai Aharon.

L’Humanité fait actuellement face à une crise de la biodiversité. Afin de résoudre les problèmes environnementaux, nous avons des personnes en provenance d’Israël, de Jordanie et de l’Autorité Palestinienne autour d'une même table. Les efforts de conservation sont bénéficiaires à toutes les communautés et facilitent les dialogues constructifs entre des zones de conflits d’une région divisée. Toute cela plaide en faveur de l’intégration de la conservation de la nature dans les processus d’intervention dans la construction de la paix. Alexandre Roulin, et al, dans Trends in Ecology and Evolution, publication en ligne en avant-première, 22 mars 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ  

#thelancet #exclusif #pemphigus #rituximab #prednisone Rituximab comme traitement de première intention combiné à l’administration de prednisone à court terme versus prednisone seule pour le traitement du pemphigus (Ritux 3) : essai prospectif, à groupes parallèles, ouvert, multicentrique, randomisé

Pemphigus, ou maladie à bulles. Cliché de Georges Henry Fox (1886)
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pemphigus#/media/File:Permphigus.jpg

Les corticostéroïdes à haute dose sont considérés comme le traitement standard du pemphigus. Du fait que le traitement par corticostéroïdes peuvent causer des effets secondaires sévères et même mortels à long terme chez les patients atteints de cette maladie, nous avons étudié si l’administration du rituximab comme thérapie adjuvante pouvait augmenter la proportion de patients présentant une rémission complète (…), en comparaison du traitement avec cortisostéroïdes seuls ; tout en diminuant les effets secondaires.

Nous avons effectué cette étude prospective, multicentrique, à groupes parallèles, ouverte, randomisée dans 25 services hospitaliers de dermatologie situés en France (Ritux 3). Les patients éligibles, atteints d’un pemphigus nouvellement diagnostiqué, âgés de 18 ans à 80 ans, en traitement pour la première fois (non applicable au cas de récidive). Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) pour recevoir la prednisone per os, à raison de de 1.0 ou 1.5 mg/kg par jour, puis retirée graduellement, sur une période s’échelonnant entre 12 et 18 mois (groupe prednisone seule), ou 1 000 mg de rituximab par voie intraveineuse aux jours 0 et 14, et 500 mg aux mois 12 et 18, en combinaison avec de la prednisone à court terme, 0.5 ou 1.0 mg/kg par jour retirée après une période d’administration s’échelonnant entre 3 mois et 6 mois (groupe rituximab + prednisone à court terme). Le suivi s’est effectué sur une période maximale de 3 ans (visites hebdomadaires prévues par le protocole au cours du premier mois de l’étude, puis mensuelles jusqu’au mois 24, puis une visite supplémentaire au mois 36). Le traitement a été attribué à l’aide d’un système centralisé de randomisation, avec stratification selon la sévérité de la pathologie (sévère ou modérée, selon les critères de Harman). Le critère principal était la proportion de patients présentant une rémission complète (…) au mois 24 (analyse en intention de traiter). (…).

Entre le 10 mai 2010 et le 7 décembre 2012, nous avons recruté 91 patients et en avons réparti 90 de manière aléatoire pour recevoir les traitements (l’analyse a été effectuée chez 90 patients ; 1 patient a retiré son consentement avant la répartition des sujets en groupes par randomisation). Au mois 24, 41 (89%) des 46 patients recevant le rituximab + la prednisone à court terme étaient en rémission complète versus 15 (34%) sur les 44 patients recevant la prednisone seule (différence absolue 55 points de pourcentage, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.71-3.99, p<0.0001). Cette différence correspondant à une probabilité relative de succès de 2.61 (IC 95% 1.71-3.99, p<0.0001), correspondant à 1.82 patients (IC 95% 1.39-2.60) chez qui un traitement rituximab + prednisone s’avérait nécessaire (plutôt que la prednisone seule) pour une meilleure probabilité de réussite de traitement. 

Aucun patient n’est décédé au cours de l’étude. Un nombre plus élevé d’événements indésirables graves de grade 3-4 ont été rapportés dans le groupe prednisone seule (53 événements chez 29 patients ; moyenne 1.20 [Erreur Standard 1.25]) que dans le groupe rituximab + prednisone (27 événements chez 16 patients, moyenne 0.59 [1.15] ; p=0.0021).  Les événements les plus communément relevés dans les deux groupes étaient diabète et trouble endocrinien (11 [21%] avec prednisone seule versus six [22%] avec rituximab + prednisone), myopathie (dix [19%] versus trois [11%]), et troubles osseux (cinq [9%] versus trois [11%]).

Les résultats de notre essai suggèrent que l’administration du rituximab en première intention + prednisone à court terme chez des patients atteints de pemphigus est plus efficace que la prednisone seule, avec moins d’événements indésirables. Professor Pascal Joly, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 mars 2017

Financement : Ministère de la Santé de la République Française, Société Française de Dermatologie, Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#trendsinendocrinologyandmetabolism #glioblastome #AHR #HIF1α Rôle de AHR et de HIF-1α dans le métabolisme du glioblastome

Environmental cues = Signaux environnementaux
TRP metabolism = Métabolisme du tryptophane
Immune Suppression = Immunosuppression
Glycolysis = Glycolyse
ARNT = Translocateur nucléaire AHR
Les facteurs situés dans le proche environnement tumoral agissent comme force motrice immunosuppressive dans le glioblastome (GBM).

La progression du glioblastome (GBM) est associée à un remodelage métabolique à la fois dans les cellules de gliome et dans les cellules immunitaires, ayant pour résultat l’utilisation de la glycolyse aérobie comme source principale d’énergie et de molécules biosynthétiques. Le facteur de transcription inductible par hypoxie -1α (HIF)-1α représente une force motrice de cette réorganisation métabolique. Les niveaux d’oxygène, de même que d’autres facteurs, contrôlent l’activité de HIF-1α. De plus, le facteur de transcription ligand-dépendant Récepteur d’Aryl Hydrocarbone (AHR) module l’immunité tumeur – spécifique et peut aussi participer au remodelage métabolique. L’activité de AHR est soumise à régulation par les dérivés du tryptophane présents dans le microenvironnement tumoral. Ainsi, le microenvironnement tumoral et la signalisation par le truchement de HIF-1α et de AHR soumet de métablolisme des gliomes et des cellules immunitaires à régulation, modulant ce faisant l’immunité tumeur-spécifique, et, par conséquent, la croissance tumorale. Ici, nous passons en revue les rôles de    HIF-1α et de AHR dans le cancer, ainsi que le métabolisme cellulaire du GBM. Galina Gabriely, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

#thelancethaematology #exclusif #myélofibrose #JAK2 #FLT3 #pacritinib Pacritinib versus meilleur traitement disponible pour le traitement de la myélofibrose, indépendamment de la cytopénie à la ligne de base (PERSIST-1) : essai international randomisé de phase 3

Myélofibrose avec marquage des fibres de réticuline.
Source: https://www.flickr.com/photos/euthman/6032644716

Les traitements disponibles pour la myélofibrose peuvent exacerber des cytopénies et ne sont donc pas indiquées chez les patients présentant des throbocytopénies sévères. Le pacritinib, inhibiteur à la fois de des voies de signalisation JAK2 et FLT3, induit des réponses au niveau de la rate avec une myélosuppression limitée au cours des essais de phase 1/2. Notre but était d’évaluer l’efficacité et la sécurité du parcritinib versus meilleur traitement disponible chez des patients atteints de myélofibrose, indépendamment de la cytopénie à la ligne de base.

Cet essai international randomisé de phase 3, multicentrique (PERSIST-1) a été effectué dans 67 sites dans 12 pays. Les patients atteints de myélofibrose à risque plus élevé (sans exclusion des sujets présentant anémie ou thrombocytopénie à la ligne de base) ont été répartis de manière aléatoire (2:1) pour recevoir le pacritinib 400 mg per os une fois par jour ou le meilleur traitement disponible (MTD) à date excluant les inhibiteurs de la voie JAK2 jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. La randomisation était stratifiée par catégorie de risque, numération plaquettaire, et région géographique. À la fois les investigateurs, le personnel du site, les patients, les auditeurs cliniques externes, et le personnel de pharmacovigilance avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était une réduction du volume de la rate (RVR) de 35% ou plus constaté à la semaine 24 en comparaison de la ligne de base, dans la population en intention de traiter ; selon les imageries IRM et tomodensitométrique analysées de manière centralisée. Nous avons effectué des analyses de sécurité chez tous les patients randomisés qui avaient reçu l’un ou l’autre des traitements. Ce sont les données finalisées qui sont présentées ici. (…).

Entre le 8 janvier 2013 et le 1^er août 2014, 327 patients ont été répartis de manière aléatoire dans le groupe de sujets recevant le pacritinib (n=220) ou le groupe recevant le MTD (n=107). La médiane de suivi était de 23.2 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 14.8-28.7). À la semaine 24, le critère principal, à savoir une RVR de 35% ou plus était atteint par 42 (19%) patients dans le groupe pacritnib versus cinq (5%) patients du groupe MTD (p=0.0003). 

90 patients du groupe MTD sont passés au traitement pacritinib après une période médiane de 6.3 mois (IQR 5.8-6.7). Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communs jusqu’à la semaine 24 étaient anémie (n=37 [17%]), thrombocytopénie (n=26 [12%]), et diarrhée (n=11 [5%]) dans le groupe pacritinib, et anémie (n=16 [15%]), thrombocytopénie (n=12 [11%]), dyspnée (n=3 [3%]), et hypotension (n=3 [3%]) dans le groupe MTD. 

Les événements indésirables graves les plus sévères survenus jusqu’à la semaine 24 sous étaient anémie (10 [5%]), insuffisance cardiaque (5 [2%]), pyrexie (4 [2%]) sous pacritinib, et pneumonie (4 [2%]), et anémie (5 [5%]), septicémie (2[2%]), et dyspnée (2[2%]) sous MTD Les décès dus aux événements indésirables étaient observés chez 27 (12%) patients dans le groupe pacritinib et 14 (13%) patients dans le groupe MTD au cours du complet de l’étude.

Le traitement pacritinib était bien toléré et a induit une réduction de RVR significative et soutenue, accompagnée d’une réduction des symptômes, y compris chez les patients présentant cytopénie sévère à la ligne de base. Le pacritinib pourrait ainsi représenter une option de traitement chez les patients atteints de myélofibrose, incluant ceux dont les cytopénies à la ligne de base font que les options de traitement restent particulièrement limitées. Dr Ruben A Mesa, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 20 mars 2017

Financement : CTI BioPharma Corp.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancet #syndromecoronarien #thrombolyse #saignement #rivaroxaban #aspirine #clopidogrel #ticagrelor Saignement significatif sur le plan clinique avec une dose réduite de rivaroxaban versus aspirine, en addition de l’inhibition de P2Y12, dans les syndromes coronairiens (GEMINI-ACS-1) : essai multicentrique, randomisé, en double-aveugle

Acute Coronary Syndrome = Syndrome Coronarien Aigu
ST elevation = Elévation du segment ST
Cardiac markers = Biomarqueurs cardiaques
Unstable angina = Angine de poitrine instable
Myocardial infarction = Infarctus du myocarde
STEMI=Infarctus du Myocarde avec Elévation du Segment ST
NSTEMI = Infarctus du Myocarde sans Elévation du segment ST
Q-wave MI = Infarctus du Myocarde avec Onde Q
Non-Q-Wave MI = Infarctus  du Myocarde sans Onde Q
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:ACS_scheme.jpg

Une double thérapie antiplaquettaire (DTAP), aspirine + un inhibiteur du récepteur P2Y12, est un traitement antithrombotique standard suivant les syndromes coronariens aigus. L’inhibiteur du facteur Xa rivaroxaban a réduit la mortalité et les événements ischémiques lorsqu’il est administré en sus du DTAP, mais il représente une cause d’augmentation des saignements. La sécurité d’une double thérapie antiplaquettaire, combinant rivaroxaban à faible dose (à la place de l’aspirine) avec un inhibiteur du récepteur P2Y12 n’a pas été étudié dans les cas de syndromes coronariens aigus. Notre but était de d’étudier les effets de l’administration de rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour versus aspirine 100 mg une fois par jour, en sus de clopidogrel ou ticagrelor (au choix de l’investigateur avant la randomisation), chez des patients atteints de syndrome coronarien aigu ayant commencé dans les 10 jours après apparition du syndrome, et continué pendant 6-12 mois.

Dans cet essai en multicentrique, randomisé, en double - aveugle (GEMINI-ACS-1) effectué dans 371 centres cliniques situés dans 21 pays, les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’angine de poitrine instable, d’infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (IMSEST), ou infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IMAEST), étaient positifs en ce qui concerne les biomarqueurs cardiaques ; et, soit présentaient des changements électrocardiographiques ischémiques, soit présentaient une lésion athéroscléreuse identifiée par angiographie.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) dans les 10 jours suivant leur admission du fait de leur syndrome coronarien aigu pour recevoir soit l’aspirine soit le rivaroxaban, selon un calendrier de randomisation généré par ordinateur. La randomisation était pondérée à l’aide de la technique de permutation de blocs de dimension 4 et était stratifiée selon le traitement de base avec un inhibiteur du récepteur P2Y12 (clopidogrel ou ticagrelor) défini comme traitement au moment de la randomisation. Ni les investigateurs ni les patients n’avaient accès au tableau de randomisation. Les patients ont reçu le traitement en double aveugle rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour ou aspirine 100 mg par jour sur une période de temps de 180 jours au minimum. Le choix de l’administration de clopidogrel ou de ticagrelor au cours de l’essai n’était pas soumis à randomisation et relevait du seul choix de l’investigateur.

Le critère principal de l’étude était l’occurrence d’un saignement cliniquement significatif résultant d’une thrombolyse réalisée lors d’un infarctus du myocarde (TIM) non liée à un pontage aortocoronarien (PA ; majeur, mineur, ou requérant des soins médicaux) jusqu’au jour 390. L’analyse principale a été réalisée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 22 avril 2015 et le 14 octobre 2016, 3 037 patients atteints de syndrome coronariens aigus ont été répartis de manière aléatoire ; 1 518 ont reçu aspirine et 1 519 ont reçu rivaroxaban. 1 704 patients (56%) étaient simultanément sous ticagrelor (strate ticagrelor) et 1 333 patients (44%) étaient simultanément sous clopidogrel. La durée médiane du traitement était de 291 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 239-354). Les saignements dus à la TIM , non liés à un PA, cliniquement significatifs, étaient similaires sous thérapie rivaroxaban versus thérapie aspirine (total : 154 patients [5%] ; 80 participants [5%] sur 1 519 versus 74 participants [5%] sur 1 518 ; Hazard Ratio [HR] 1.09 [Intervalle de Confiance -IC- 0.80-1.50] ; p=0.5840)

Une approche à double thérapie antiplaquettaire combinant le rivaroxaban à faible dose avec l’inhibiteur P2Y12 pour le traitement des patients atteints de syndrome coronarien aigu présentait un risque similaire à celle combinant aspirine et l’inhibiteur du récepteur P2Y12. Un essai de plus grande importance, doté d’une puissance statistique suffisante, est requis pour évaluer de manière définitive l’efficacité et la sécurité de cette approche. Dr Prof E Magnus Ohman, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 18 mars 2017

Financement : Janssen Recherche & Développement et Bayer AG

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetneurology #AVC #thrombectomie #alteplase #SolitaireFR Sécurité et efficacité d’une thrombectomie lors d’un accident vasculaire cérébral ischémique aigu (REVASCAT): Une année de suivi d’un essai randomisé ouvert

Accident Vasculaire Cérébral Ischémique Aigu.
Source: https://www.epainassist.com/brain/acute-ischemic-stroke

L’essai REVASCAT et d’autres études ont montré que la thrombectomie neurovasculaire améliore les résultats dans les 90 jours suivant un AVC. Cependant, il reste à déterminer si le bénéfice obtenu est durable au long cours. Nous rapportons les résultats d’une analyse pré-programmée de l’essai REVASCAT à 12 mois.

Les patients frappés par un accident vasculaire cérébral ischémique aigu, et qui pouvaient recevoir un traitement dans les 8 heures suivant le début des symptomes, ont été répartis aléatoirement en deux groupes qui ont respectivement reçu : [un traitement médical (incluant de l’alteplase par voie intraveineuse lorqu’ils étaient éligibles) et subi une thrombectomie neurovasculaire à l’aide du dispositif médical Solitaire^TM FR| ou le traitement médical seul. Le résultat secondaire principal de l’étude à un an de suivi était l’invalidité, mesurée à l’aide de l’échelle de Rankin modifiée (mRS), allant de 0 (pas de symptomes) à 6 (décès) avec catégorie 5 (invalidité sévère) et 6 (décès) mutualisées en une seule catégorie (invalidité sévère ou décès); analysée sur la base de la distribution de l’échelle mRS. Les mesures secondaires additionnelles, prévues à l’avance, incluaient la qualité de vie liée à la santé mesurée à l’aide du questionnaire à cinq dimensions EuroQol-5D (EQ-5D) – (allant de -0.3 à 1, les valeurs plus élevées indiquant une meilleure qualité de vie), le taux d’indépendance fonctionnelle (mRS 0-2), et la fonction cognitive mesurée à l’aide du Trail Making Test (TMT). L’allocation des traitements a été réalisée en ouvert, mais les résultats à 12 mois était évalués à l’aveugle par des investigateurs. (…).

Entre le 24 novembre 2012 et le 12 décembre 2014, 206 patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir [(traitement médical + traitement endovasculaire), 103 patients] ou [traitement médical seul, 103 patients] dans 4 centres situés en Catalogne, Espagne. À 12 mois suivant la randomisation, sur la base de résultats obtenus chez 205 des 206 patients disponibles à 12 mois, la thrombectomie a diminué l’invalidité selon l’échelle mRS (Odds Ratio Commun Ajusté [aOR] 1.80, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.09-2.99), et a amélioré l’indépendance fonctionnelle (0-2 ; 45 [44%] patients sur 103 versus 31 [30%] patients sur 103 ; aOR  1.86, IC 95% 1.01-3.44). La qualité de vie liée à la santé était supérieure dans le groupe thrombectomie (indice EQ-5D moyen, 0.46 [Erreur Standard -ES- 0.38] dans le groupe thrombectomie versus 0.33 [0.33] dans le groupe de contrôle, différence 0.12 [IC 95% 0.03-0.22] ; p=0.01). La mortalité à un ans était de 23% (24 patients sur 103) dans le groupe thrombectomie versus 24% (25 patients sur 103) dans le groupe de contrôle.

A 12 mois de suivi, la thrombectomie neurovasculaire a réduit l’invalidité suite à l’accident vasculaire ischémique aigu et amélioré la qualité de vie liée à la santé, indiquant un bénéfice soutenu. Ces résultats ont des implications cliniques et de santé publique importantes pour l’évaluation du rapport coût-efficacité d’une intervention sur le long terme. Prof Antoni Davalos MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 15 mars 2016

Financement : Fondation Ictus Malaltia Vascular par l’intermédiaire d’un fonds illimité Medtronic

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #nutrients #stressoxydatif #vieillissement Détection des nutrients et Réponse au stress oxydatif

La restriction calorique déclenche un Programme de Défense Active pour Réduire le Stress Oxydatif et Agir Préventivement Contre le Vieillissement et les Maladies Associées au Vieillissement. SIRT1 et SIRT3 réduisent le stress oxydatif en soumettant à régulation l’expression transcriptionnelle et post-translationnelle des antioxydants. La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) diminue la synthèse des acides gras et augmente les niveaux de NADPH pour combattre le stress oxydatif. L’inhibition de la kinase mTOR supprime la biogénèse mitochondriale. À la fois l’inhibition de   mTOR et l’activation du contrôle général des acides aminés par GCN2 facilitent la clairance des protéines oxydées et des mitochondries endommagées par autophagie.

La simplicité et l’efficacité de la restriction calorique (RC) au cours de la vie, et plus particulièrement dans son allongement, ont fasciné des générations d’êtres humains en recherche de la Fontaine de Jouvence. La RC diminue les niveaux de stress oxydatif et de dommages, dont on a postulé le rôle majeur dans le vieillissement et les maladies du vieillissement dans la théorie des radicaux libres. 

On a longtemps attribué cette diminution de stress oxydatif à un ralentissement passif du métabolisme. De récentes avancées dans la connaissance de la détection des nutrients ont fourni des éclairages sur la réponse au stress oxydatif et suggèrent que la RC déclenche un programme de défense active impliquant une cascade de régulateurs moléculaires réduisant le stress oxydatif. Des études physiologiques ont fourni de solides éléments attestant du rôle du stress oxydatif dans le développement d’états pathologiques et de maladies associés au vieillissement ; elles ont en revanche également révélé l’étonnante nécessité d’un stress oxydatif dans le maintien de certaines fonctions physiologiques, et même dans le ralentissement du vieillissement et de la progression du cancer. Le décryptage des mécanismes moléculaires et des implications physiologiques de la réponse au stress oxydatif au cours de la RC augmentera notre compréhension de la biologie à la base du vieillissement et ouvrira la voie dans la mise au point de la RC mimétique pour l’amplification du l'allongement de la vie. Luo Hanzhi, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 15 mars 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #exclusif #VHC #OMS Prévalence des infections à virus de l’hépatite C et niveau requis d’intervention permettant d’atteindre les objectifs de l’OMS visant à son éradication à l’horizon 2030 : une étude de modélisation

L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS)  a été créée en 1948. Son siège est, depuis toujours, à Genève (Suisse)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:UN-Organisation_Mondiale_de_la_Sante-8c.jpg

Le virus de l’hépatite C (VHC) est une cause majeure de morbidité et de mortalité liées à une altération de la fonction hépatique dans le monde. Au sein de l’Union Européenne (UE), les traitements curatifs de l’infection au VHC à l’aide de thérapies antivirales directes existent depuis 2014. Les objectifs de l’OMS sont d’atteindre une diminution de 65% des décès liés aux pathologies du foie, une diminution de 90% des infections virales hépatiques nouvelles, et une proportion de 90% des patients atteints d’infections virales hépatiques diagnostiqués à l’horizon 2030. Cette étude avait pour objet l’évaluation de la prévalence du VHC dans l’UE et le niveau requis d’intervention permettant de réaliser les objectifs de l’OMS visant à l’éradication du VHC.

Nous avons « peuplé » notre modèle de Markov avec des études effectuées dans 28 pays de l’UE par le truchement d’une recherche de littérature PubMed et Embase entre le 1^er janvier 2 000 et le 31 mars 2016 ; et avons fait usage d’un processus Delphi pour réaliser un consensus d’experts et valider les données entrantes. 

Nous avons utilisé un modèle de l’UE pour le calcul prévisionnel de progression de l’infection VHC (en tenant compte des effets de l’immigration) et avons développé une stratégie permettant d’atteindre les objectifs de l’OMS. Nous avons utilisé les taux de réponse soutenue du virus pondérés  - ainsi que les restrictions liées à la fibrose – pour modéliser l’effet des directives thérapeutiques actuelles. 

Nous avons utilisé un modèle de l’UE pour le calcul prévisionnel de progression de l’infection VHC (en tenant compte des effets de l’immigration) dans les conditions actuelles de dépistage et de directives thérapeutiques. De plus, nous avons rétro-calculé le nombre total de patients nécessitant dépistage et traitement, avec pour but l’atteinte des objectifs de l’OMS.

Nous avons estimé les infections virémiques à VHC à 3 238 000 en 2015 (Intervalle d’Incertitude [II] 95% 2 106 000 – 3 795 000) sur une population totale de l’UE évaluée à 509 868 000, équivalente à une prévalence virémique de VHC à 0.64% (II 95% 0.41-0.74). 

Nous avons estimé que 1 180 000 (II 95% 1 003 000 – 1 357 000) personnes étaient diagnostiqués virémiques (36.4%), 150 000 (12 000 – 180 000) étaient sous traitement (4.6% de la population totale infectée ou 12.7% de la population diagnostiquée), 133 000 (106 000 – 160 000) parvenaient à guérison (4.1%) et 57 900 (43 900 – 67 300) étaient nouvellement infectés (1.8%) en 2015. De plus, 30 400 (26 000 – 42 500) immigrants VHC-positifs sont entrés en UE sur la même période. 

Afin d’atteindre les objectifs de l’OMS, les traitements non restreints doivent augmenter : de 150 000 patients bénéficiaires en 2015 à 187 000 patients bénéficiaires en 2025 et les diagnostics doivent augmenter : de 88 800 cas nouvellement diagnostiqués en 2015 à 180 000 cas nouvellement diagnostiqués en 2025.

Du fait de ses infrastructures de santé avancées, l’UE est tout particulièrement bien placée pour éradiquer le VHC ; cependant, l’amplification de programmes de dépistage est essentielle à l’amplification des traitements permettant d’atteindre les objectifs de l’OMS. Des efforts mutualisés, basés sur des évidences épidémiologiques solides, sont également nécessaires. Ensemble des Collaborateurs VHC de l’UE¹, dans The Lancet Gastroenterology & Hépatology, publication en ligne en avant – première, 14 mars 2017

1: La liste exhaustive des collaborateurs figure dans le texte intégral de l'article. 

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ        

#thelancet #choléra #Vibriocholerae #épidémie #endémie Séminaire – Choléra

Vibrio cholerae, agent pathogène du choléra.
Source: http://medecins-sans-frontieres.webnode.fr/news/a1er-le-cholera/

Le choléra est une maladie diarrhéique aigue causée par Vibrio cholerae appartenant au sérogroupe O1 ou au sérogroupe O139. Au cours des deux derniers siècles, le choléra a émergé et s’est étendu à partir du delta du Gange à six reprises et une fois à partir de l’Indonésie, causant des pandémies globales. Des approches rationnelles de prise en charge du choléra ont été adoptées, à l’aide de thérapies de réhydratation per os et par voie intraveineuse, qui ont permis de réduire la mortalité dues au choléra de plus de 50% à moins de 1%.

Malgré des améliorations apportées à la qualité de l'eau, notamment à son assainissement, son hygiène, et au traitement clinique du choléra, environ 100 000 décès lui sont encore imputables chaque année. La plupart des décès surviennent dans des environnements où le choléra est présent à l’état endémique, et presque uniquement dans les pays en  voie de développement. Les connaissances actuelles en matière de protection immunitaire contre le choléra, résultant en une immunité intestinale locale, a abouti à la mise au point de vaccins administrés par voie orale, sûrs et protecteurs; et qui sont maintenant stockés et mis à disposition pour le contrôle du choléra, à la fois sur le plan épidémiologique et sur le plan endémique. Prof John D Clemens, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 mars 2017

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #pembrolizumab Innocuité clinique et activité du pembrolizumab chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin (KEYNOTE-028) : résultats préliminaires d’un essai de phase 1b, non-randomisé, ouvert

Mésothéliome siégeant dans la zone inférieure du poumon gauche.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:MesotheliomaCXR.png

Le mésothéliome pleural malin est un cancer hautement agressif et de mauvais pronostic ; il n’existe que peu d’options de traitement suite à une progression sous chimiothérapie à base de platine. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du pembrolizumab (un anticorps monoclonal anti-PD1) pour le traitement de tumeurs solides exprimant le ligand 1 de mort cellulaire programmée (PD-L1) et rapportons ici l’analyse intermédiaire de résultats obtenus sur une cohorte de patients atteints de mésothéliome pleural malin.

Des patients atteints de mésothéliome pleural malin, ayant déjà reçu un traitement, ont été recrutés dans 13 centres situés dans six pays. Les patients ont reçu le pembrolizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) pendant une période n’excédant pas deux ans, ou jusqu’à progression confirmée de leur pathologie, ou jusqu’à toxicité inacceptable. Les critères clé d’éligibilité comprenaient notamment une pathologie évaluable et quantifiable, un échec de la thérapie standard, et un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Un (une) patient(e) était déclaré(e) PD-L1 positif (ve) si PD-L1 était exprimé dans au moins 1% des cellules tumorales selon immunohistochimie. La réponse était évaluée sur la base du compte rendu de l’investigateur, établi selon les critères (RECIST version 1.1). Les critère principaux de l’étude étaient l’innocuité et la tolérance, analysée sur la population en intention de traiter ; et la réponse objective, évaluée sur l’ensemble d’analyse intégral. Le recrutement est clos ; cependant, l’étude est toujours en cours. (…).

A partir du 20 juin 2016, 25 patients ont reçu le pembrolizumab. 16 (64%) patients ont présenté des événements indésirables graves liés au médicament à l’étude ; les événements indésirables les plus communément relevés étaient fatigue (six [24%]), nausée (six [24%]), et arthralgie (cinq [20%]). Cinq (20%) patients ont rapporté des événements indésirables de grade 3 liés au traitement. Il a été nécessaire d’interrompre le traitement chez trois (12%) patients du fait d’événements indésirables liés à l’immunité : un (4%) patient sur 25 présentait une rhabdomyolyse de grade 3 et une hypothyroïdie de grade 2 ; une iridocyclite de grade 3, un érythème de grade 1, et un érythème de grade 3 ; ainsi qu’une réaction de grade 2 à la perfusion. Aucun décès lié au traitement ni de sortie d’étude ne sont survenus.

Cinq (20%) patients ont présenté une réponse partielle, pour une réponse objective de 20% (Intervalle de Confiance [IC] 6.8-40.7) et 13 (52%) patients sur 25 présentaient une pathologie stable. Les réponses au traitement se sont montrées durables (durée médiane de réponse : 12 mois [IC 95% 3.7 jusqu’à non-atteint]) ; deux patients sont restés sous traitement au moment de la fermeture de la base de données.

Le pembrolizumab est apparemment bien toléré, il pourrait posséder une activité anti-tumorale chez des patients atteints de mésolthéliome pleural malin PD-L1 positif. La durabilité et l’efficacité de la réponse relevées sur cette population de patients justifie une poursuite des investigations. Dr Evan W Alley, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2017

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ            

#trendsinendocrinologyandmetabolism #ocytocine Ocytocine - La douce hormone ?

PVN: Noyaux Paraventriculaires
VMN: Noyaux Ventromédians
ARC: Noyaux Arqués
Pituitary: Hypophyse
SON: Noyaux Supraoptiques
DVC: Complexe dorsal vagal
Spinal cord: Moëlle épinière
Kidney: Rein
Gut: Intestin
Gastric Motility: Motilité Gastrique
Thermogenesis: Thermogénèse
Vagal afferents: Afférences vagales
Glucose homeostasis: Homéostasie du glucose
Food intake: Prise alimentaire
Lipolysis: Lipolyse
Appetite and emotionality: Appétit et émotionnalité
Figure Clé: Cibles centrales et périphériques des systèmes soumis à régulation par l'ocytocine dans l'équilibre énergétique et le métabolisme. 

Les neurones de mammifères qui produisent l’ocytocine et la vasopressine ont apparemment évolué à partir d’un ancien type cellulaire présentant des propriétés à la fois sensorielles et neurosécrétoires ; qui ont probablement établi des liens entre fonction de reproduction, état énergétique, et comportement alimentaire. L’ocytocine représente, chez les mammifères modernes, un régulateur autocrine/paracrine de la fonction cellulaire, une hormone systémique, et un neuromodulateur relâché à partir des terminaisons axonales du cerveau, et une « neurohormone » agissant sur des récepteurs distants de son site de sécrétion. À la périphérie, l’ocytocine est impliquée dans l’homéostasie des électrolytes, la motilité gastrique, l’homéostasie du glucose, l’adipogénèse, et l’ostéogénèse ; dans le cerveau, l’ocytocine est impliquée dans la récompense alimentaire, le choix de nourriture, et la satiété. L’ocytocine privilégie la suppression de la prise alimentaire de d’hydrates de carbone à saveur sucrée, avec pour effets l’amélioration de la tolérance au glucose et la stimulation soutenue de remodelage osseux ; faisant de cette hormone une cible tranlsationnelle attrayante.  Gareth Leng et Nancy Sabatier, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #NRAS #binimetinib #dacarbazine Binimetinib versus dacarbazine chez des patients atteints de mélanome avancé présentant une mutation sur le gène NRAS (NEMO) : essai multicentrique ouvert randomisé de phase 3

Sites privilégiés de développement d'un mélanome chez l'homme (à gauche) et la femme (à droite).
Head and Neck = Tête et Cou
Trunk = Tronc
Arm = Bras
Leg = Jambe
Unspecified = Non Spécifié
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Il n’existe pas de traitement standard spécifique contre le mélanome chez les patients présentant une mutation sur le gène NRAS, malgré l’apparition des immunothérapies. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité (sécurité) de l’inhibiteur MEK binimetinib versus celle de la dacarbazine chez des patients atteints d’un mélanome avancé et présentant une mutation sur le gène NRAS.

L’essai NEMO, toujours en cours à l’heure actuelle, est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, effectuée dans 118 hôpitaux situés dans 26 pays. Des patients, atteints de mélanome avancé non résécable de stade IIIC ou de stade IV selon l’American Joint Committee sur le Cancer, présentant une mutation sur le gène NRAS, qui n’avaient préalablement reçu aucun traitement ou dont la pathologie avait progressé pendant ou après immunothérapie, étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit binimetinib 45 mg per os deux fois par jour soit dacarbazine 1 000 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée par stade, statut de performance, et immunothérapie précédente. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée à l’aveugle par un comité central d’examen, sur la population en intention de traiter. Les analyses d’innocuité (sécurité) ont été réalisées sur la population évaluable sur le plan de l’innocuité, composée de l’ensemble des patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude, et qui avaient été évalués au moins une fois après l’établissement de l’innocuité à la ligne de base. (…).

Entre le 19 août 2013 et le 28 avril 2015, 402 patients étaient recrutés et répartis de manière aléatoire : 269 ont rejoint le groupe recevant binimetinib et 133 le groupe recevant la dacarbazine. La période médiane de suivi était de 1.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 1.4-4.1). La médiane de suivi sans progression était de 2.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.8-3.6) dans le groupe binimetinib et de 1.5 mois (1.5-1.7) dans le groupe dacarbazine (hazard ratio 0.62 [IC 95% 0.47-0.80] ; valeur unilatérale de p<0.001). 

Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 observés chez au moins 5% des patients de la population évaluable sur le plan de l’innocuité dans les deux groupes à la fois étaient: augmentation de la créatine phosphokinase (52 [19%] patients sur 269 dans le groupe binimetinib versus aucun patient sur 114 dans le groupe dacarbazine), hypertension (20 [7%] versus deux [2%]), anémie (cinq [2%] versus six [5%]), et neutropénie (deux [1%] versus dix [9%]). Des événements indésirables graves (tous grades confondus) sont survenus chez 91 (34%) patients dans le groupe binimetinib et 25 (22%) dans le groupe dacarbazine.

Le binimetinib a amélioré la survie sans progression en comparaison de la dacarbazine et était tolérable. Le binimetinib pourrait représenter une nouvelle option de traitement chez des patients atteints de mélanome présentant une mutation sur le gène NRAS, après échec d’une immunothérapie. Prof Reinhard Dummer, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2017

Financement : Array BioPharma et Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #clusterine #custirsen #docetaxel #prednisone Custirsen en combinaison avec docetaxel et prednisone chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (essai SYNERGY) : essai multicentrique de phase 3, ouvert et randomisé

Les nouvelles découvertes sur le cancer de la prostate permettent un diagnostic meilleur et un meilleur pronostic pour  les patients et fournissent de nouvelles pistes thérapeutiques, selon une étude récente du réseau international de génomique Cancer Genome Atlas. Wikipedia, 21 octobre 2015
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Prostate_Cancer_(26454931773).jpg 

La clusterine est une protéine chaperon (chaperon moléculaire) associée à une résistance aux traitements et dont l’expression est augmentée par des stimulateurs de l’apoptose tels que les médicaments de chimiothérapie. Le curtisen est un oligonucléotide de seconde génération qui inhibe la production de clusterine. Le but de l’essai SYNERGY était de poursuivre des investigations sur l’effet du custirsen en combinaison avec le docetaxel et la prednisone sur la survie globale des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

SYNERGY était un essai multicentrique de phase 3, ouvert, randomisé, effectué dans 134 centres d’études situés dans 12 pays. Les patients étaient éligibles s’ils avaient : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et s’ils n’avaient reçu aucune chimiothérapie au préalable; des taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) > 5 ng/mL; et un index de performance de Karnofsky de 70% ou plus. Les patients ont été randomisés par système centralisé (1:1) pour recevoir soit la combinaison [docetaxel + predinsone + custirsen] ou [docetaxel + prednisone] seuls. Les patients avaient accès au tableau de randomisation. La randomisation était stratifiée en fonction de la prise d’opioïdes contre la douleur liée au cancer et des évidences de progression de la maladie par imagerie interposée. 

Tous les patients ont reçu docetaxel par voie intraveineuse à raison de 75 mg/m² avec 5 mg de prednisone per os administrée deux fois par jour. Les patients recevant [docetaxel + prednisone + custirsen] ont reçu le custirsen à raison d’une dose hebdomadaire de 640 mg administrée par voie intraveineuse après trois doses d’attaque de 640 mg. Le critère principal de l’étude était la survie globale analysée dans la population en intention de traiter. Etaient inclus dans l’ensemble d’analyse d’innocuité les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 10 décembre 2010 et le 7 novembre 2012, 1 022 patients ont été recrutés pour inclusion dans cet essai : 510 patients ont rejoint le groupe recevant [docetaxel + prednisone + custirsen] et 512 ont rejoint le groupe recevant [docetaxel + prednisone]. 

Aucune différence en survie globale n’a été relevée entre les deux groupes (période médiane de survie 23.4 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 20.9-24.8] avec docetaxel, prednisone et custirsen versus 22.0 mois [19.5-24.0] avec docetaxel et prednisone ; hazard ratio [HR] 0.93, IC 95% 0.79-1.10 ; p=0.415). 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés dans le groupe [doctetaxel + prednisone + custirsen] (n=501) en comparaison de ceux rencontrés dans le groupe [docetaxel + prednisone] (n=499) seuls étaient neutropénie (grade 3, 52 [10%] versus 31 [6%] ; grade 4, 98 [20%] versus 77 [15%]), neutropénie fébrile (grade 3, 52 [10%] versus 31 [6%] ; grade 4, quatre [1%] versus deux [<1%]), et fatigue (grade 3, 53 [11%] versus 41 [8%] ; grade 4, trois [1%] versus un [<1%]). Un événement indésirable grave ou plus ont été rapportés chez 214 (43%) des 501 patients sous [doctetaxel + prednisone + custirsen] et 181 (36%) des 499 patients sous [docetaxel + prednisone] seuls. Des événements indésirables étaient imputables aux 23 (5%) décès relevés dans le groupe [docetaxel + prednisone + custirsen] et 24 aux décès (5%) dans le groupe [docetaxel + prednisone] seuls.

L’adjonction de custirsen au traitement de première intention docetaxel + prednisone était raisonnablement bien tolérée, mais la survie globale n’était pas significativement plus longue chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration recevant ce traitement, en comparaison des patients traités avec docetaxel + prednisone seuls. Prof Kim N Chi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 mars 2017

Financement : OncoGenex Technologies

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ