#Cell #lumière #humeur #apprentissage #voiedesignalisation La lumière agit sur l’humeur et l’apprentissage par le truchement de voies de signalisation rétine-cerveau distinctes

Voies de signalisation distinctes relayant l'effet de la lumière sur l'apprentissage par le truchement de l'hippocampe (Hippocampal learning) et l'humeur (Mood). Light = Lumière. Les abréviations figurent dans le texte ci-dessous.

La lumière exerce toute une série d’effets biologiques outre ceux liés à la vue en tant que telle, incluant notamment régulation de l’humeur et apprentissage. Alors que la source d’information photique agissant sur l’humeur et les fonctions cognitives soit bien établie, à savoir les cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles (ipRGCs), les médiateurs centraux en sont encore inconnus. Ici, nous révélons que les effets directs de la lumière sur l’apprentissage et l’humeur utilisent des flux de sortie émanant des ipRGSs distincts. Les ipRGCs qui se dirigent vers les noyaux suprachiasmatiques (SCN) assurent la médiation des effets de la lumière sur l’apprentissage, indépendamment de la fonction pacemaker des SCNs. La régulation de l’humeur par la lumière, en revanche, requière une voie de signalisation indépendante, reliant les ipRGCs à une région du thalamus précédemment méconnue, le noyau péri habénulaire (PHb). Le PHb est intégré à une circuiterie distincte pourvue de centres régulateurs de l’humeur ; il est à la fois nécessaire et suffisant pour relayer les effets de la lumière sur le comportement affectif. Pris dans leur ensemble, ces résultats fournissent de nouveaux éclairages pour ce qui est des bases neurologiques influençant l’humeur et l’apprentissage. Diego Carlos Fernandez, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 août 2018

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #tissuadipeux #hérédité Mécanismes épigénétiques transgénérationnels dans le développement du tissu adipeux

Stem cells = Cellules souches
Pre-adipocytes = Pré - adipocytes
Mature adipocytes = Adipocytes matures
Pluripotency genes = Gènes de pluripotentialité
Transcription complex = Complexe de transcription
Adipogenic genes = Gènes de l'adipogénèse
Pré-adipogenic genes = Gènes de la pré-adipogénèse
Cell number = Nombre de cellules
Foetus = Foetus
Adipose tissue organogenesis = Organogénèse du tissu adipeux
Adolescence = Adolescence
Continuous adipogenesis = Adipogénèse continue
Time = Temps
Adulthood = Age adulte

Adipogénèse et Organogénèse du Tissu Adipeux. Au cours du développement du tissu adipeux, les cellules souches sont sensibles au signaux pro-adipogéniques (hormones et métabolites). Ces signaux induisent une série de modifications épigénétiques pour « ouvrir » des régions cibles du génome, contenant les gènes adipogéniques, mécanisme qui semble survenir en deux étapes : implication des cellules souches dans un destin préadipocytaire et une différenciation terminale (A). (…).

L’Adipogénèse survient principalement au cours du développement du tissu adipeux (c’est-à-dire pendant la gestation et la lactation). Outre sa formation dans l’embryon, mais aussi après la naissance et jusqu’à la puberté (B). (…).

Un environnement nutritionnel défavorable au cours de la période périnatale augmente les risques de d’apparition de maladies métaboliques à l’âge adulte comme l’obésité, qui peut persister au fil des générations. Le tissu adipeux (TA) de la progéniture provenant de femelles mal nourries a révélé une altération de l’adipogenèse, de la lipogenèse, de l’expression de l’adipokine, une diminution de la thermogénèse et une inflammation de bas grade. 

Bien que les mécanismes précis qui sous-tendent ces altérations restent obscurs, les processus épigénétiques semblent avoir un rôle important à jouer. Dans cette revue de littérature, nous nous concentrons sur les mécanismes épigénétiques propres au TA qui contribuent au dérèglement transgénérationnel de la formation des adipocytes et de la fonction du tissu adipeux. La compréhension des interactions complexes entre le régime alimentaire de la mère et la régulation épigénétique du TA de la progéniture peut être intéressante pour l’amélioration des stratégies préventives pour enrayer la pandémie de l’obésité. Simon Lecoutre, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 10 août 2018

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#Cell #exclusif #tricellulaire #insilico Tri Cellulaire Intelligent Activé par l’Image

Imaging = Imagerie
Intelligence = Intelligence (articificielle)
Sorting = Tri

Un des défis fondamentaux est de comprendre l’immense hétérogénéité des cellules ; et, plus particulièrement comment la composition des cellules, leur structure, leur morphologie sont liées à la physiologie cellulaire. Malheureusement, les technologies conventionnelles sont insuffisantes pour dévoiler ces relations. Nous présentons ici une technologie d’intelligence artificielle basée sur une architecture radicalement différente, qui permet de réaliser un tri cellulaire in silico à un flux et une vélocité inédites, par activation de données d’imagerie. Cette technologie, que nous appelons tri cellulaire par analyse d’image intelligente, intègre de la microscopie cellulaire à haute définition, le recentrage, et le tri à l’aide d’une infrastructure hybride à combinaison logiciels - matériel informatique, permettant un traitement optimal des données, la prise de décision, et l’activation en temps réel. Nous avons appliqué cela pour démontrer le tri en temps réel de cellules de microalgues et de globules rouges basée sur la localisation intracellulaire des protéines et les interaction cellule-cellule au sein de grandes populations cellulaires hétérogènes, pour l’étude de la photosynthèse et de l’athérothrombose, respectivement. Cette technologie est hautement versatile ; elle devrait permettre des découvertes scientifiques en biologie, pharmacie et sciences médicales, grâce à l’intelligence artificielle. Nao Nitta, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 27 août 2018

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#thelancet #évènementvasculaire #prévention #aspirine Utilisation de l’aspirine pour réduire les évènements vasculaires initiaux chez les patients à risque modéré de maladie cardiovasculaire (ARRIVE) : essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo.

Aspirine Bayer fabriquée en Grèce.
L'aspirine reste le médicament le plus consommé dans le monde. https://fr.wikipedia.org/wiki/Portail:Pharmacie/Le_saviez_vous%3F_Hazard
Source iconographique: https://www.flickr.com/photos/dirkvorderstrasse/10564731205

L’utilisation de l’aspirine en prévention primaire des évènements cardiovasculaires reste controversée. Notre but était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’aspirine versus placebo chez les patients à risque modéré d’évènement cardiovasculaire.

ARRIVE est un essai multicentrique randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans sept pays. Les patients éligibles étaient âgés de 55 ans et plus (hommes) et de 60 ans et plus (femmes) présentant un risque moyen de maladie cardiovasculaire, jugé modéré sur la base du nombre de facteurs de risque spécifiques. Nous avons exclu les patients à risque élevé de saignement du tractus gastro-intestinal, ou de diabète. Les patients étaient répartis au hazard (1:1) à l’aide d’un code de randomisation généré par ordinateur, pour recevoir pour recevoir des comprimés d’aspirine (100 mg) à enrobage entérique ou le placebo, une fois par jour. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel participant à la distribution des traitements, ni les statisticiens de l’étude, n’avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère d’efficacité principal était représenté par la résultante des paramètres imputables à la première occurrence de mort cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine, d’accident vasculaire cérébral, ou d’ischémie cérébrale transitoire. Les critères de sécurité de l’essai étaient événements hémorragiques, et l’incidence d’autres évènements indésirables, et étaient analysés sur la population en intention de traiter.

Entre le 5 juillet 2007 et me 15 novembre 2016, 12 546 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir l’aspirine (n=6 270) ou le placebo (n=6 276) dans 501 sites. La médiane de suivi était de 60 mois. Dans l’analyse en intention de traiter, le critère principal d’évaluation de l’étude était présent chez 269 (4.29%) patients dans le groupe aspirine versus 281 (4.48%) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.96 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.81-1.13 ; p=0.6038). Des saignements gastrointestinaux (faibles pour la plupart) sont survenus chez 61 (0.97%) patients du groupe aspirine versus 29 (0.46%) dans le groupe placebo (HR 2.11 ; IC 95% 1.36-3.28 ; p=0.0007). Le taux d’incidence globale d’évènements indésirables graves était similaire dans les deux groupes de traitements (n=1 266 [20.19%] dans le groupe aspirine versus n=1 311 [20.89%] dans le groupe placebo. Le taux d’incidence globale d’évènements indésirables était similaire dans les deux groupes de traitements (n=5 142 [82.01%] versus n=5 129 [81.72%] dans le groupe placebo). Le taux d’incidence globale des évènements indésirables liés aux traitements était bas (n=1 050 [16.75%] versus n=850 [13.54%] dans le groupe placebo ; p<0.0001). 321 décès documentés ont été rapportés dans la population en intention de traiter (n=160 [2.55%] versus n=161 [2.57%] patients sur 6 276 du groupe placebo).

Le taux d’occurrence des évènements s’est révélé beaucoup plus bas que ce qui était attendu, représentant probablement le reflet des stratégies actuelles de gestion des risques, rendant cette étude plus représentative d’une population à faible risque. Le rôle de l’aspirine en prévention primaire chez les patients à risque modéré n’a pas pu être examiné. Cependant, les résultats concernant les effets de l’aspirine per se sont conformes avec ceux observés dans les études relatives à la prévention primaire chez les populations à faible risque, précédemment publiées. Prof J Michael Graziano, MD, et al, publication en ligne en avant-première, 26 août 2018

Financement : Bayer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #alcool #risquesurlasante Consommation d’alcool et fardeau qui en résulte dans 195 pays et territoires sur la période 1990 - 2016 : analyse systématique menée dans le cadre l’Étude sur la Charge Mondiale de Morbidité 2016

(...). Tout bénéfice sur la santé du à une faible consommation d'alcool pèse moins lourd que d'autres dommages causés simultanément à la santé.    

La consommation d’alcool est facteur de risque majeur de décès et d’invalidité, mais l’association entre alcool et santé reste difficile à définir du fait des possibles effets protecteurs d’une consommation modérée d’alcool sous certaines conditions. Avec notre approche globale de la santé développée dans le cadre de l’Étude sur la Charge Mondiale de Morbidité, de Blessures, et de Facteurs de Risques 2016, nous avons produit des estimations améliorées de la consommation d’alcool et de décès attribuables à l’alcool en termes d’années de vie corrigées du facteur d’invalidité (AVCI) pour 195 lieux de 1990 à 2016, pour les deux sexes et pour 5 groupes d’âge entre l’âge de 15 ans et l’âge de 95 ans et plus.

Utilisant 694 sources de données relatives à la consommation d’alcool (…), de pair avec 592 études prospectives et rétrospectives de risques dus à la consommation d’alcool, nous avons produit des estimations de prévalence actuelle de l’alcoolisme, d’abstention, de distribution d’alcool sous forme de consommations chez les buveurs en termes de « verres standard » d’alcool consommé (1 - un – verre standard = 10 g d’éthanol pur), de décès attribuables à l’alcool et d’AVCIs. Nous avons réalisé plusieurs améliorations méthodologiques en comparaison des estimations précédentes : premièrement, nous avons ajusté les estimations de vente d’alcool pour prendre en considération la consommation dans le secteur du tourisme et la consommation non-enregistrée ; deuxièmement, nous avons effectué une méta-analyse des risques relatifs sur 23 effets différents sur la santé liés à la consommation d’alcool ; et troisièmement, nous avons développé une nouvelle méthode de quantification du niveau de consommation d’alcool minimisant le risque global sur la santé individuelle.

Globalement, la consommation d’alcool a été évaluée comme étant le septième facteur risque majeur comptant pour les décès et les AVCIs en 2016, contribuant pour 2.2% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.5-3.0) des décès standardisés pour l’âge chez les femmes et 6.8% (5.8-8.0) des décès standardisés pour l’âge chez les hommes.

Parmi les 15-49 ans, la consommation d’alcool représentait le facteur de risque majeur, globalement, en 2016, avec 3.8% (IC 95% 3.2-4.3) des décès chez les femmes et 12.2% (IC 95% 10.8-13.6) des décès chez les hommes, attribuables à la consommation d’alcool. Toujours chez les 15-49 ans, le taux d’AVCIs attribuables à l’alcool s’élevaient à 2.3% (IC 95% 2.0-2.6) chez les femmes et à 8.9% (7.8-9.9). Les trois causes majeures de décès attribuables dans ce groupe d’âge était tuberculose (1.4% [IC 95% 1.0-1.7] de la totalité des décès), accidents de la route (1.2% [0.7-1.9]), et automutilations (1.1% [0.6-1.5]). Pour les 50 ans et plus, les cancers ont contribué dans une grande proportion de la totalité des décès attribuables à l’alcool en 2016, contribuant pour 27.1% (IC 95% 21.2-33.3) de la totalité des décès imputables à l’alcool chez les femmes et 18.9% (15.3-22.6) des décès chez les hommes. Le niveau de consommation d’alcool minimisant le risque était zéro (IC 95% 0.0-0.8) « verres standard » par semaine, quel que soit l’effet - sur les 23 effets sur la santé pris en considération -.

La consommation d’alcool est un facteur de risque majeur pour ce qui est du fardeau global de morbidité ; elle est la cause de substantielles altérations de la santé. Nos résultats montrent que le risque de mortalité toutes causes confondues, et plus spécifiquement celle due aux cancers, augmente avec l’élévation des niveaux de consommation, et que le niveau de consommation minimisant les risques sur la santé est zéro. Ces résultats suggèrent que les politiques de contrôle de l’alcool devraient subir de profondes révisions au niveau mondial, en accentuant les efforts pour diminuer la consommation au niveau de la population globale. Ensemble des Collaborateurs du Groupe GBD 2016 Alcohol, publication en ligne en avant-première, 23 août 2018

Financement : Fondation Bill & Melinda Gates

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#Cell #exclusif #Sacchromycescerevisiae #fluxmétaboliques Reprogrammation du métabolisme de la levure de la fermentation alcoolique à la lipogenèse

Ingénierie métabolique sur Saccharomyces cerevisiae
FFA overproducing strain = Lignée surproduisant des acides gras libres
Synthetic oil yeast = levure produisant du pétrole de synthèse

L’ingénierie des microorganismes pour la production de carburants et de produits chimiques requière souvent une reprogrammation majeure du métabolisme, afin d’assurer un flux élevé vers le produit souhaité. Tout cela représente un défi, du fait que des millions d’années d’évolution ont résulté en l’établissement d’une régulation serrée du métabolisme pour une croissance optimale des organismes dans l’habitat naturel. 

Ici, nous montrons par le truchement de l’ingénierie métabolique qu’il est possible d’altérer le métabolisme de Saccharomyces cerevisiae, partant de la fermentation alcoolique traditionnelle et aboutissant à un métabolisme de lipogenèse pure, résultant en une production élevée d’acides gras libres. Par ingénierie métabolique et processus à conception ciblée, nous avons volontairement provoqué une altération du trafic métabolique subcellulaire, de l’approvisionnement finement modulé en NADH et ATP, et diminué les flux de carbone constituant la biomasse, permettant ce faisant la production de 33.4 g/L d’acides gras libres extracellulaires. Nous démontrons par la suite que le métabolisme de la lipogenèse peut remplacer la fermentation éthanolique par la suppression de la pyruvate décarboxylase suivi d’une évolution adaptative en conditions de laboratoire. Le séquençage génomique de lignées évoluées a montré que les mutations de la pyruvate kinase sont essentielles à l’expression de ce phénotype. Tao Yu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 août 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

#thelancetoncology #cancerutérin #ganglionsentinelle #fluorescence Imagerie par fluorescence proche infra-rouge pour la détection des ganglions sentinelle chez les femmes atteintes de cancer utérin (FILM) : essai multicentrique de non-infériorité de phase 3

Cancer du col de l'utérus.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cervical-cancer.jpg

L’identification précise de ganglions sentinelle chez les patients atteints de cancer permet d’améliorer la détection de pathologies métastasées et de diminuer la morbidité chirurgicale. Notre but était d’établir si le colorant d’imagerie par fluorescence au vert d’indocyanine est non-inférieur au bleu isolsulfan pour la détection de ganglions sentinelle chez les femmes atteintes de cancers utérins.

Dans cet essai de non-infériorité, où chaque patient est son propre comparateur, des sujets âgés de 18 ans et plus atteints d’un cancer de l’endomètre ou du col de l’utérus et placés sous traitement chirurgical curatif, ont été répartis au hasard (1:1) à une cartographie du système lymphatique au colorant bleu isosulfan (visualisation à la lumière blanche), suivi par une coloration au vert d’indocyanine ; ou par cartographie du système lymphatique à l’aide d’une coloration au vert d’indocyanine suivi par l’isosulfan bleu. 

La randomisation par blocs de permutation avec stratification par étude a été réalisée à l’aide d’un générateur de nombres aléatoires sur ordinateur. Les participants n’avaient pas accès au tableau de randomisation (..); en revanche, les investigateurs y avaient accès. La chirurgie laparoscopique utilisant le système d’imagerie proche infra-rouge PINPOINT (Striker, Kalamazoo, MI, USA) a été utilisée dans tous les cas. Le critère principal de l’étude était l’efficacité peropératoire de l’imagerie à fluorescence proche infra-rouge avec coloration vert d’indocyanine versus coloration au bleu isosulfan pour ce qui est de l’identification des ganglions lymphatiques, définie par le nombre de ganglions lymphatiques identifiés à l’aide du vert d’indocyanine et par bleu isosulfan, respectivement (et confirmée comme tissu lymphoïde par histologie), divisé par le nombre de ganglions identifiés de façon peropératoire et excisés. Une marge de 5% de  non-infériorité était nécessaire pour montrer la non-infériorité de la fréquence de détection des ganglions lymphatiques avec le vert d’indocyanine par rapport à l’identification avec le bleu isosulfan avec une puissance du test statistique de 80% et une significativité bilatérale d’un niveau de 5%. Les analyses ont été effectuées à la fois sur les populations per protocole et en intention de traiter. (…).

Entre le 21 décembre 2015 et le 19 juin 2017, 180 patients ont été recrutés et répartis par hasard dans les deux groupes (90 patients dans chaque groupe) ; de fait, 176 patients ont reçu l’intervention et ont été évalués (sur population en intention de traiter modifiée). 13 patients ont présenté des violations de protocole majeures et ont été exclus de la population per protocole. 

517 ganglions sentinelle ont été identifiés dans la population per protocole (n=163), dont 478 (92%) ont été confirmés « pathologiques » : 219 (92%) ganglions sur les 238 qui étaient bleus et verts à la fois, la totalité des sept ganglions qui étaient uniquement bleus, et 252 (95%) ganglions sur les 265 qui étaient uniquement verts (p=0.33). Sept ganglions n’étaient ni verts ni bleus; ils ont été quoi qu’il en soit extirpés du fait de leur apparence suspecte ou hypertrophiée à l’examen visuel. Au total, 471 (97%) ganglions lymphatiques sur 485 ont été identifiés à l’aide du colorant vert, et 226 (47%) avec le colorant bleu (différence = 50%, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 39-62 ; p<0.0001).  

Dans la population en intention de traiter modifiée (n=176), 545 ganglions ont été identifiés, dont 513 (94%) ont été confirmés pathologiques : 229 (92%) sur les 248 qui étaient à la fois bleu et vert, tous les ganglions qui étaient uniquement bleus, et 266 (95%) des 279 ganglions qui étaient uniquement verts (p=0.30). Neuf ganglions sentinelle n’étaient identifiés ni bleu ni vert, mais étaient retirés du fait qu’ils apparaissaient suspects ou hypertrophiés à l’examen visuel. 495 (96%) des 513 ganglions ont été identifiés avec le colorant vert et 238 (46%) avec le colorant bleu (50%, 36-91 ; p<0.0001).    

L’imagerie à fluorescence proche infra-rouge avec coloration au vert d’indocyanine a identifié plus de ganglions sentinelle que le bleu isosulfan chez les femmes atteintes du cancer de l’endomètre et du col de l’utérus, sans différence pour ce qui est de la confirmation de pathologie du tissu ganglionnaire entre les deux substances testées, servant à la cartographie du système lymphatique. Prof Michael Frumovitz, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 août 2018

Financement : Novadaq

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancerdelaprostate #poresnucléaires #facteurdetranscription Les pores nucléaires sont permissifs pour le cancer de la prostate létal par l’augmentation de l’importation dans le noyau de E2F1, MYC, et AR

Primary PC = Cancer de la prostate (CP) à un stade précoce
Lethal PC = Cancer de la prostate (CP) métastasé létal
Complexes formant des pores nucléaires et développement du cancer de la prostate.

Les complexes formant des pores nucléaires (NPCs) soumettent à régulation le transport entre le cytoplasme et le noyau, la transcription, et l’intégrité du génome dans les cellules eucaryotes. Cependant, leurs rôles fonctionnels dans le développement du cancer restent peu connus. Nous avons exploré le paysage transcriptomique évolutif des composants NPC, les nucléoporines (Nups), à partir des cancers de la prostate (CP) humains, des stades précoces aux stades avancés métastasés. Le crible génétique ciblé de l’activité des Nups dans les cancers de la prostate avancés a permis d’identifier POM121 comme contributeur clé de l’agressivité du CP. Sur le plan mécanique, POM121 a eu pour effet de stimuler la progression du CP en augmentant le transport nucléaire importine-dépendant de facteurs de transcription oncogéniques clé (EDF1, MYC) et spécifiques du CP (AR-GATA2), révélant ce faisant un axe pouvant servir de cible pharmacologique qui, lorsqu’il est inhibé, produit une décroissance tumorale et restaure l’efficacité des traitements standard et améliore la survie des patients lors d'essais pré-cliniques. 

Nos études établissent un rôle des NPC dans la progression du CP, et fournissent une justification du ciblage du contrôle de l’importation nucléaire comme stratégie thérapeutique pour contrer le CP létal. Ces résultats pourraient avoir des implications pour la compréhension du mécanisme par lequel la dérégulation des NPCs contribue à la pathogénèse d’autres types tumoraux. Veronica Rodriguez-Bravo et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 août 2018.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #obésité #liraglutide #semaglutide Efficacité et sécurité du semaglutide en comparaison du liraglutide et placebo pour la perte de poids chez des patients atteints d’obésité : un essai de phase 2 randomisé en double – aveugle, contrôlé par placebo et par médicament actif

 L'image montre une échelle de notation pour l'image corporelle pour les hommes et les femmes. Images 1 à 5 représentent les personnes qui souffrent d'insuffisance pondérale, images 6 à 9 représentent les personnes de poids normal, les images 10 à 13 représentent les personnes en surpoids, et les images 14 à 18 représentent les personnes obèses. Ces vignettes sont utilisées pour la perception de l'image corporelle (...).
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Body_images_for_obesity.png

L’obésité reste un problème majeur de santé publique, et il est d'une nécessité absolue de trouver des produits pharmaceutiques nouveaux pour parvenir à maîtriser l'obésité. Ainsi, nous avons évalué l’analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) , le semaglutide, en comparaison du liraglutide et placebo pour ce qui est de leur effet sur la perte de poids.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 à détermination de gamme posologique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et médicament actif. Les patients éligibles étaient des adultes (≥ 18 ans) non diabétiques, présentant un IMC de 30 kg/m² ou plus. Nous avons réparti les participants (6:1) dans chaque groupe de traitement actif (c’est-à-dire semaglutide [0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, ou 0.4 mg ; dont la dose initiale administrée était de 0.05 mg par jour et qui était progressivement augmentée toutes les 4 semaines] ou liraglutide [3.0 mg ; dont la dose initialement administrée était de 0.6 mg/jour et augmentée de 0.6 mg chaque semaine] ou le placebo correspondant (un volume d’injection et calendrier d’augmentation de dose similaire au traitement actif) à l’aide d’un système de randomisation par blocs de 56. Toutes les doses de traitement ont été administrées par injections sous-cutanées monoquotidiennes. Ni les participants ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation pour ce qui est du traitement administré ; en revanche, ils avaient accès aux doses administrées. Le critère principal d’évaluation de l’essai était le pourcentage de poids perdu à la semaine 52. L’analyse principale a été faite à l’aide d’une estimation ANCOVA sur population en intention de traiter avec des données manquantes dérivées des données placebo mutualisées. (…).

Entre le 1^er octobre 2015 et le 11 février 2016, 957 sujets ont été répartis au hasard (102-103 participants par groupe de traitement actif et 136 dans le groupe placebo mutualisé). Les valeurs moyennes des paramètres principaux relevées à la ligne de base étaient 47 ans pour l’âge, 111,5 kg pour le poids corporel, et 39.3 kg / m² pour l’IMC. Les données relatives au poids corporel étaient disponibles chez 891 (93%) des 957 participants à la semaine 52. La perte de poids estimée était de -2.3% pour le groupe placebo versus -6.0% (0.05 mg), -8.6% (0.1 mg), -11.6% (0.2 mg), -11.2% (0.3 mg), et -13.8% (0.4 mg) pour les groupes semaglutide. Tous les groupes versus placebo étaient significatifs (p_{non ajusté} ≤0.0010), et sont restés significatifs après ajustement pour tests multi-séquentiels (p≤0.0055). Les réductions moyennes en poids corporel pour les doses administrées de semaglutide de 0.2 mg ou plus versus liraglutide étaient toutes significatives (de -13.8% à -11.2% versus -7.8%). Une perte de poids estimée à 10% ou plus est survenue chez 10% des participants recevant le placebo en comparaison des 37-65% recevant 0.1 mg ou plus de semaglutide (p<0.0001 versus placebo). 

Toutes les doses de semaglutide étaient généralement bien tolérées, sans occurrence de problèmes d’innocuité. Les événements indésirables les plus communément rapportés étaient symptômes gastrointestinaux, principalement des nausées ; comme précédemment relevé lors d’autres essais d’évaluation des agonistes du récepteur GLP-1.

En combinaison avec du conseil en matière diététique et de pratique d’une activité physique, le semaglutide était bien toléré sur les 52 semaines et a produit une perte de poids cliniquement significative par rapport au placebo, à toutes les doses testées. Prof Patrick M O’Neil, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 août 2018

Financement : Novo Nordisk A/S

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ