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| Des chercheurs de Marseille et de Montpellier ont permis à des souris amnésiques de retrouver la mémoire grâce à une greffe de cellules souches humaines, expérience qui pourrait ouvrir la voie à des essais cliniques sur des patients humains. (Reuters/Simon Akam). 24 juin 2011, 14h31 Source iconographique et légendaire: http://www.lexpress.fr/actualites/2/actualite/des-chercheurs-rendent-la-memoire-a-des-souris-amnesiques_1005930.html |
La réaction aigüe du greffon contre l’hôte (GVHD) reste un obstacle à une
application plus répandue de la transplantation allogénique de cellules souches
hématopoïétiques. Le vorinostat est un inhibiteur des histone désacétylases qui
a montré la propriété d’atténuer la GVHD sur des modèles précliniques. Notre
but était d’étudier la sécurité et l’activité du vorionostat, en combinaison
avec une immunoprophylaxie standard, pour la prévention d’une GVHD chez des patients
soumis à une transplantation de cellules hématopoïétiques provenant d’un
donneur apparenté, sous conditions atténuées de conditionnement allogénique.
Entre le 31 mars 2009 et le 8 février 2013, nous avons effectué une étude
prospective de phase 1/2 à groupe unique dans deux centres situés aux USA. Nous
avons recruté des adultes (âge ≥ 18 ans) atteints de maladies hématologiques à
haut risque, qui étaient candidats à une transplantation de cellules souches
hématologiques sous conditionnement atténué, et dont la compatibilité HLA
donneur était de 8/8 ou 7/8. Tous les patients ont été soumis à un traitement
de conditionnement à base de fludarabine (40 mg/m2 par jour pendant
4 jours), de busulfan (3,2 mg/kg par jour pendant 2 jours) et une
immunoprophylaxie GVDH à base de mycophenolate mofetil (1 g trois fois par
jour, du jour 0 au jour 28) et tacrolimus (0,03 mg/kg par jour, titré jusqu’à
un niveau cible de 8-12 ng/ml, commençant au jour -3 jusqu’au jour 180). Le
vorinostat (soit 100 mg soit 200 mg, deux fois par jour) a commencé 10 jours la
transplantation de cellules hématopoïétiques jusqu’au jour 100. Le critère
principal mesuré était l’incidence cumulée de GVHD aigüe de grade 2-4 au jour
100. (…).
50 patients étaient évaluables, à la fois pour les effets toxiques comme
pour la réponse ; huit patients supplémentaires ont été inclus dans
l’analyse des effets toxiques. Tous les patients ont reçu des neutrophiles et
des plaquettes selon un calendrier prédéterminé, après la transplantation des
cellules souches hématopoïétiques. L’incidence cumulée de GVHD aigüe de grade
2-4 au jour 100 était de 22% (Intervalle de Confiance [IC] 13-36). Les
événements indésirables non-hématologiques incluaient troubles électrolytiques
(n=15), hyperglycémie (11), infections (six), mucosite (quatre), et activité
augmentée des enzymes hépatiques (trois). Des thrombocytopénies
non-symptomatiques après greffe ont représenté des événements indésirables de
grade 3-4 (neuf) les plus fréquents ; ces cas transitoires se sont
toutefois résolus rapidement.
L’administration du vorinostat en combinaison d’une prophylaxie GVHD
standard suite à une transplantation de cellules hématopoïétiques sous
conditions atténuées de conditionnement a été déterminée comme sûre, et
associée à une incidence de GVHD aigüe sévère plus basse que prévue. Des
études supplémentaires sont nécessaires pour étudier plus à fond l’effet du
vorinostat pour la prévention du GVHD dans un contexte de transplantation de
cellules hématopoïétiques plus large. Sung Won Choi MD et al, in The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2013
Financement : Merck,
Leukemia and Lymphoma Society, National Institute of Health, St Baldrick’s
Foundation, Michigan Institute for Clinical and Health Research
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