Pharmacocinétique et sécurité de l’administration de rituximab par voie sous-cutanée pour le lymphome folliculaire (SABRINA): analyse de la première étape d’un essai randomisé de phase 3

Cellules de lymphome folliculaire. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.ciml.univ-mrs.fr/fr/science/lab-bertrand-nadel/pour-tous

Le rituximab administré par voie intraveineuse est un traitement majeur du lymphome folliculaire. Une formule administrable par voie sous-cutanée, qui permettrait d’atteindre les concentrations sériques obtenues par voie intraveineuse pourrait améliorer de façon très significative le confort des patients, et permettre une rentabilisation meilleure des ressources disponibles pour les soins de santé, sans conséquence pour l’activité clinique. Notre but était d’étudier la non-infériorité de la pharmacocinétique du rituximab administré à dose fixe par voie sous-cutanée sur des cycles de trois semaines versus le rituximab administré par voie intraveineuse.  

Dans notre essai randomisé, ouvert de phase 3 en deux étapes, randomisé, nous avons recruté des patients atteints de lymphome folliculaire de grade 1-3a, CD20-positif n’ayant pas reçu de traitement au préalable dans 67 centres situés dans 23 pays. Dans l’étape N°1, nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) selon l’algorithme de Pocock et Simon pour recevoir le rituximab par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² ou en dose fixe (1400 mg) par voie sous-cutanée, stratifiés selon leur régime de chimiothérapie d’induction  (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone ou cyclophosphamide, vincritsine, prednisone), leur score de pronostic selon l’Index International de Pronostic du Lymphome Folliculaire, et leur région d’origine. Après randomisation, les patients ont reçu une dose d’induction de rituximab par voie intraveineuse pour le cycle 1, et le traitement spécifique leur étant alloué pour les cycles 2-8. Les patients montrant une réponse complète ou partielle suivant la thérapie d’induction ont poursuivi leur traitement rituximab de maintien par voie intraveineuse ou sous-cutanée toutes les 8 semaines. Le paramètre principal d’évaluation était le rapport concentration en rituximab sérique observé en fonction des valeurs intergroupes observées C_through au cycle 7 (avant l’administration prévue au cycle 8) du traitement d’induction dans la population per-protocole. Les résultats obtenus chez les patients traités ont été analysés pour ce qui est des paramètres de sécurité. L’étape 2 de l’essai est actuellement en cours (…).

Entre le 4 février 2010 et le 21 octobre 2011, nous avons recruté 127 patients. Les données de pharmacocinétique étaient disponibles pour 48 (75%) des 64 patients qui recevaient le rituximab par voie intraveineuse et 54 (86%) des 63 patients recevant le rituximab par voie sous-cutanée. La moyenne géométrique de C_through était de 83.13 μg/mL dans le groupe administration par voie intraveineuse et de 134.58 μg/mL dans me groupe administration par voie sous-cutanée (ratio 1.62, Intervalle de Confiance [IC] 1.36-1.94), montrant la non-infériorité du rituximab administré par voie sous-cutanée. 57 (88%) des 65 patients évalués pour la sécurité d’essai du groupe rituximab administration par voie intraveineuse ont montré des évènements indésirables (30 [46%] de grade ≥ 3) de même que 57 (92%) des 62 patients évalués pour la sécurité de l’essai du groupe rituximab administration par voie sous-cutanée (29 [47%] de grade ≥3). L' évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquent dans les deux groupes de patients était neutropénie (14 [22%] patients du groupe administration par voie intraveineuse et 16 [26%] patients du groupe par voie sous – cutanée). Les évènements indésirables liés à l’administration des produits étaient de grade 1-2 pour la plupart, et sont survenus chez 21 (32%) patients du groupe par voie intraveineuse et 31 (50%) patients du groupe administration par voie sous-cutanée.

Les données de l’étape 1 montrent que le profil pharmacocinétique du groupe administration de rituximab par voie sous-cutanée n’était pas inférieur à celui du groupe administration de rituximab par voie intraveineuse ; et n’était pas associé aux préoccupations nouvelles concernant la sécurité de l’essai. L’étape 2 de l’essai fournira des données nouvelles d’efficacité et de sécurité concernant l’administration par voie sous-cutanée.   Andrew Davies et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 10 février 2014

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ