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| Localisation de la CTFR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans un epithelium respiratoire normal (N, image de gauche) et mucoviscidosique avec mutation (F508) à l'état homozygote (DF 508/508, image de droite). Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/mucoviscidose |
Ataluren a été développé pour restaurer la production de protéine fonctionnelle
dans les cas de maladies génétiques causées par des mutations non-sens, cause de
fibrose kystique* chez 10% des patients. Cet essai a été conçu pour l’étude de l’efficacité
et de la sécurité d’administration d’ataluren chez des patients atteints de
fibrose kystique* à mutation non-sens.
Pour cet essai de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par
placebo, des patients ont été recrutés dans 36 centres hospitaliers situés dans
11 pays d’Amérique du Nord et d’Europe. Les patients éligibles, atteints de
fibrose kystique* à mutation non-sens (d’âge ≥ 6 ans ; avec différence
de potentiel anormale au niveau nasal, taux de chlorure de sodium > 40
mmol/L, volume expiratoire maximum en une seconde [VEMS] ≥ 40% et ≤ 90%)
ont été répartis de manière aléatoire par système vocal interactif pour
recevoir ataluren per os (10 mg/kg le matin, 10 mg/kg à midi, et 20 mg /kg le
soir) ou le placebo correspondant
pendant 48 semaines. La randomisation a été réalisée par blocs de quatre et
stratifiée selon l' âge, l’utilisation chronique d’antibiotique et le résultat prévisionnel
de VEMS exprimé en %. Le critère principal évalué était le changement relatif
en VEMS mesuré de la ligne de base (t=0 semaine) observé à la semaine 48 (t=48
semaines) par spiromètre, analysé chez tous les patients. (…).
Entre le 8 septembre 2009 et le 30 novembre 2010, 238 patients ont été
répartis de manière aléatoire, dont 116 montraient des valeurs de spiromètre
éligibles à la ligne de base dans chaque groupe de traitement. Les changements
relatifs à partir de la ligne de base en VEMS prévisionnelle exprimée en % n’ont
pas montré de différence entre le groupe ataluren et le groupe placebo à la
semaine 48 (-2.5% versus -5.5% ; différence : 3.0% [Intervalle de
Confiance -IC- 95% de -0.8 à 6.3] ; p=0.12).
Le nombre d’exacerbations pulmonaires n’a pas différé entre les différents
groupes de traitement (risque relatif 0.77 [IC 95% 0.57-1.05] ; p=0.0992).
Cependant, l’analyse post-hoc des sous-groupes de patients ne prenant pas la
tobramycine par inhalation ont montré une différence de 5.7% (IC 95% 1.5-10.1)
de changement à par rapport à la ligne de base en VEMS prévisionnelle exprimée
en % entre les groupes ataluren et placebo à la semaine 48 (-0.7% [de -4.0 à
2.1] versus -6.4% [de -9.8 à -3.7] ;
valeur nominale de p=0.0082), et moins
d’exacerbations pulmonaires dans le groupe ataluren (1.42 événements [de 0.9 à
1.9] versus 2.18 événements [1.6 – 2.7] ;
risque relatif 0.60 [0.42 – 0.86] ; valeur nominale de p=0.0061). Les profils de sécurité se
sont montrés généralement similaires dans les groupes ataluren et placebo, sauf
pour ce qui de l’occurrence de taux élevés de concentration en créatinine (c’est-à-dire
insuffisance rénale aigue) survenant chez 15 (15%) des 118 patients du groupe
ataluren en comparaison de un (<1%) des 120 patients du groupe placebo. Aucun
événement indésirable pouvant entraîner la mort ou de décès n’ont été rapportés,
ni dans le groupe ataluren, ni dans le groupe placebo.
Bien qu’ataluren n’ait pas amélioré la fonction pulmonaire comme telle dans
la population des patients atteints de fibrose kystique* recevant ce traitement,
celui-ci pourrait être bénéficiaire aux patients ne prenant pas la tobramycine
par inhalation. Eitan Kerem MD et al,
dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première,
16 mai 2014
*nom donné à la mucoviscidose lorsqu'elle fut décrite pour la première fois (1936)
Financement : PTC Therapeutics, Cystic Fibrosis Foundation, US
Food and Drug Administration’s Office of Orphan Products Development, and the
National Institute of Health.
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