#Cell #reticulumsarcoplasmique #SERCA #micropeptide #ARN #myoréguline #phospholamban #sarcolipine Un micropeptide codé par un supposé ARN non codant de grande longueur soumet la performance musculaire à régulation

La myoréguline est un micropeptide spécifique du muscle squelettique soumettant à régulation la performance musculaire par la modulation de la mobilisation du calcium intracellulaire.
KO = Kock Out
WT=Type Sauvage (Wild Type)
SR = Réticulum Sarcoplasmique (Sarcoplasmic Reticulum)
Contractility = Contractilité
RyR = Récepteur de la ryanodine
Source iconograpique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

Les micropeptides fonctionnels peuvent de fait être dissimulés par des ARNs qui apparaissent comme non codants. Nous avons découvert un micropeptide à séquence conservée, que nous avons appelé myoréguline (MLN), codé par un ARN spécifique du muscle squelettique et identifié comme supposé ARN non codant de grande longueur. La MLN partage des similarités structurelles et fonctionnelles avec le phospholamban (PLN) et la sarcolipine (SLN), qui inhibe SERCA*, la pompe membranaire qui contrôle la relaxation musculaire par régulation de la captation de Ca²⁺ dans le réticulum sarcoplasmique (SR). Le MLN interagit directement avec SERCA, empêchant la captation du Ca²⁺ dans le SR. Contrairement au PLN et à la SLN, qui sont exprimées dans les fibres musculaires cardiaques et les fibres musculaires squelettiques à contraction lente, MLN est fortement exprimé dans le muscle squelettique. Une délétion génétique de MLN chez la souris amplifie la mobilisation du Ca²⁺ au niveau du muscle squelettique et améliore sa performance dans l’exercice. Ces découvertes permettent l’identification de MLN comme régulateur important de la physiologie du muscle squelettique et met en avant la possibilité de voir s’ajouter d’autres micropeptides à la liste de ceux déjà connus pour être codés par des ARNs notifiés comme non codants. Douglas M. Anderson et al dans Cell, publication en ligne en avant – première, 29 janvier 2014

*SERCA : Ca²⁺ATPase du réticulum sarco/endoplasmique

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #vaccination #pédiatrie #gastroentérite #rotavirus #RV1 Efficacité d’un vaccin antirotavirus monovalent chez des enfants en bas âge au Malawi après mise en place d’un programme : étude par observation de comparaison avec témoins appariés

Source iconographique: http://www.docteurclic.com/maladie/gastro-enterite-a-rotavirus.aspx

Le rotavirus est la cause principale de gastroentérite sévère chez les enfants en Afrique. Le vaccin antirotavirus humain monovalent (RV1) a été ajouté au calendrier des vaccinations des nourrissons au Malawi en date du 29 octobre 2012. Notre but était d’évaluer l’impact et l’efficacité du vaccin antirotavirus RV1 sur la prévalence de gastroentérite à rotavirus dans les deux ans après son introduction.

Du 1^er janvier 2012 au 30 juin 2014, nous avons recruté des enfants de moins de 5 ans admis à l’Hôpital Central Reine Elizabeth (Queen Elizabeth Central Hospital dans le texte) de Blantyre, Malawi, atteints de gastroentérite aigüe. Nous avons dépisté la présence de rotavirus dans les selles de ces enfants à l’aide du test ELISA et avons effectué un génotypage des rotavirus à l’aide de la technique RT-PCR. Nous avons comparé la détection de rotavirus dans avec l’incidence des hospitalisations pour infection à rotavirus chez les enfants du 1^er janvier au 30 juin, dans l’année précédent leur vaccination (2012) avec l’incidence des hospitalisations observée au cours de la même période de l’année, au cours des deux années (2013 et 2014) après introduction de la vaccination. Dans la partie comparaison avec témoins appariés de l’étude, nous avons recruté des enfants rotavirus-positifs à partir de la plateforme de surveillance et calculé l’efficacité de la vaccination [égale à un (1) – odd ratio de la vaccination) en comparant les enfants en bas âge atteints de gastroentérite à rotavirus avec les enfants en bas âge détectés rotavirus-négatifs, et avec des enfants de même âge de la communauté et des contrôles du même âge de leur voisinage.

Nous avons recruté 1 431 enfants, chez qui nous avons obtenu 1 417 échantillons de selles. Nous avons détecté la présence de rotavirus chez 79 enfants en bas âge sur 157 (50%) avant vaccination, et avons effectué des comparaisons avec 57 sur 219 (40%) et 52 sur 170 (31%) dans les années suivant l’introduction de la vaccination (p=0.0002). Au cours des six premiers mois de 2012, l’incidence d’admission à l’Hôpital du fait d’une infection à rotavirus était de 269 enfants sur 100 000 en comparaison des admissions comptabilisées au cours de mêmes mois de 2 013 (augmentation de 5.8%, IC 95% de -23.1 à 45.4 ; p=0.73) et de 153 admissions au cours de mêmes mois de 2014 (une diminution de 43.2% par rapport à la période pré-vaccinatoire, 18.0-60.7 ; p=0.003). Nous avons recruté ensuite 118 cas d’infection par le rotavirus pour éligibles pour vaccination (âge médian 8.9 mois, Intervalle Interquartile [IQR] 6.6-11.1), 317 contrôles rotavirus-négatifs (9.4 mois ; 6.9-11.9), et 380 contrôles provenant de la communauté (8.8 mois ; 6.5-11.1). L’efficacité du vaccin pour deux doses de RV1 chez les sujets rotavirus-négatifs était de 64% (IC 95% 24-83) et de 63% chez les sujets contrôles de la communauté. Le point de départ d’efficacité était plus élevée contre le génotype G1 que contre les génotypes G2 et G12.

L’utilisation du RV1 en routine a permis une diminution des admissions à l’Hôpital pour plusieurs génotypes de rotavirus détectés chez des enfants de moins de 5 ans, plus spécialement chez les enfants de moins d’un an. Nos données sont un appui à l’introduction de la vaccination contre le rotavirus, selon le calendrier recommandé par l’OMS, avec une surveillance continue dans les pays à mortalité élevée. Naor Bar-Zeev, PhD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 28 janvier 2015

Financement: Wellcome Trust, GlaxoSmithKline Biologicals

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ

#thelancethaematology #lymphomeNKT #TEP/CT #radiochimiothérapie #critèrededeauville Stratification du risque sur la base du critère de Deauville à partir de données de TEP/CT et la présence du virus Epstein-Barr après arrêt du traitement primaire d’un lymphome NK/T extraganglionnaire de type nasal : analyse multicentrique rétrospective

Lymphome NKT des fosses nasales
Source iconographique:  http://www.pathologyoutlines.com/caseofweek/case2007101image3.jpg

L’évaluation de la viabilité tumorale après traitement est essentielle pour la prédire un échec du traitement chez des patients atteints de lymphome NK/T extraganglionnaire (ENKTL). Notre but était d’évaluer l’utilisation du critère de Deauville sur les données de TEP/CT et de l’ADN du virus d’Eptstein-Barr comme prédicteurs de tumeur résiduelle, pour établir le risque d’échec de traitement chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un ENKTL.

À l’aide d’une analyse rétrospective de données de patients, nous avons évalué la pertinence pronostique du score de Deauville (échelle à cinq degrés) à partir des données de TEP/CT et d’ADN du virus d’Epstein-Barr circulant après arrêt du traitement chez des patients consécutifs atteints de ENKTL qui satisfaisaient aux critères d’éligibilité (nouvellement diagnostiqués et recevant une chimiothérapie sans anthracycline, radiochimiothérapie en association, ou les deux ensemble) diagnostiqués au Centre Médical Samsung de Séoul, Corée du Sud. L’objectif principal était d’évaluer l’association entre la survie sans progression de la maladie et la stratification du risque, sur la base du score de Deauville post-traitement et de l’ADN du virus Epstein-Barr. À l’aide d’une cohorte indépendante constituée de patients provenant de deux hôpitaux différents (Hong Kong et Singapour), nous avons validé la valeur pronostique de notre modèle de risque.

Nous avons inclus 102 patients diagnostiqués d’un ENKTL entre le 6 janvier 2005 et le 18 novembre 2013, dans une cohorte de validation d’étude. À la suite d’un suivi d’une durée médiane de 47.2 mois (Intervalle Interquartile – IQR 30.0-65.5), 45 (44%) patients ont présenté un échec au traitement et 33 (32%) patients étaient décédés. Le score de Deauville post – traitement et un résultat positif au test d’ADN du virus d’Epstein-Barr étaient indépendamment associés à une survie sans progression et une survie globale dans l’analyse multivariée (pour un score de Deauville post-traitement de 3-4, hazard ratio [HR] 3.607, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.772-7.341, analyse univariée : p < 0.0001 ; pour la positivité du test ADN du virus d’Epstein-Barr, HR de survie sans progression 3.595, IC 95% 1.598-8.089, analyse univariée p < 0.0001). Nous avons stratifié les patients en trois groupes, sur la base du risque d’échec au traitement : groupe à risque faible (négativité du test ADN du virus d’Epstein-Barr et Score de Deauville post-traitement de 1-2), un groupe à risque élevé (négativité du test ADN du virus d’Epstein-Barr post-traitement avec un Score de Deauville de 3-4, ou test positif du test ADN du virus d’Epstein-Barr avec Score de Deauville de 1-2), et groupe échec du traitement (Score de Deauville de 5 ou test ADN positif du virus d’Epstein-Barr avec Score de Deauville de 3-4). Ce modèle de risque a montré une association significative avec les données de survie sans progression (pour risque faible versus risque élevé, HR 7.761, IC 95% 2.592-23.233, p<0.0001 ; pour risque faible versus échec, HR 18.546, IC 95% 5.997-57.353, p<0.0001). La validation de cohorte a montré les mêmes  associations (pour risque faible versus risque élevé, HR 22.909, IC 95% 2.850-184.162, p=0.003 ; pour risque faible versus échec, HR 50.652, IC 95% 6.114-419.610, p<0.0001).

Le score de Deauville post-traitement sur données TEP/CT et présence de l’ADN du virus d’Epstein-Barr peut prédire le risque d’échec de traitement chez les patients atteints de ENKTL. Nos résultats pourraient aide à la décision dans la pratique clinique. Prof Seok Jin Kim MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant – première, 27 janvier 2015

Financement : Institut Samsung de Recherche Biomédicale

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsincellbiology #IQGAP #signalisationcellulaire #membrane #noyau Chorégraphie de la signalisation cellulaire IQGAP : de la membrane au noyau

Structure du domaine IQGAP1. Les protéines IQGAP sont composées de plusieurs domaines qui servent de médiateurs dans les interactions protéine-protéine. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0962892414002153

Depuis sa découverte en 1994, les fonctions cellulaires de la protéine de soutien IQGAP1 se sont énormément enrichies. Plus de 100 protéines IQGAP1 interactives ont été identifiées, attribuant ce faisant à IQGAP1 une fonction cruciale intégratrice de signalisation cellulaire. La recherche initiale de fonctions établies pour IQGAP1 dans l’adhésion intercellulaire, la migration cellulaire, ainsi que la signalisation cellulaire. De récentes études ont révélé des partenaires de liaison spécifiques, étendant les rôles biologiques spécifiques de IQGAP1. Cela inclut la réciprocité dans le dialogue entre les cascades de signalisations, la régulation de la fonction nucléaire, et la potentialisation de la voie de signalisation Wnt. Les investigations effectuées sur les homologues IQGAP2 et IQGAP3 mettent au grand jour des fonctions uniques, dont certaines diffèrent de celles spécifiques à IQGAP1. Sont résumées ici les récentes observations amplifiant notre compréhension des protéines IQGAP dans l’intégration de diverses voies de signalisation. Jessica M. Smith, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #hypertension #dénervationrénale #antihypertenseur Administration d’un antihypertenseur avec ou sans dénervation rénale comme protocoles de soins optimaux standardisés et échelonnés pour le traitement l’hypertension résistante (DENERHTN) : étude multicentrique ouverte et randomisée

Source iconographique: http://www.lesechos.fr/03/05/2012/LesEchos/21178-041-ECH_la-denervation-renale-pour-lutter-contre-l-hypertension.htm

Il n'a été rapporté, jusqu’à présent, que de conflictuels résultats concernant les effets antihypertenseurs de la dénervation de rénale par cathétérisme des artères rénales. Nous avons comparé l’efficacité d’abaissement de la tension artérielle et l’innocuité de la dénervation rénale par radiofréquences, additionnée à un traitement antihypertenseur administré de manière échelonnée versus ce même traitement seul – c.à.d sans dénervation rénale par radiofréquences – chez des patients atteints d’hypertension résistante.

La dénervation rénale pour traitement de l’hypertension (DENERHTN) était un essai prospectif, effectué en ouvert, randomisé et contrôlé avec évaluation de critère à l’insu chez des patients atteints d’hypertension résistante, effectué dans 15 centres de soins tertiaires spécialisés dans la prise en charge de l’hypertension, situés en France. Les patients éligibles, âgés de 18 à 75 ans ont reçu [indapamide 1.5 mg, ramipril 10 mg (ou irbesartan 300 mg), et amlodipine 10 mg] tous les jours pendant 4 semaines, afin de confirmer leur résistance aux traitementx par monitorage en ambulatoire de leur tension artérielle avant randomisation.

Les patients ont ensuite été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir soit une dénervation rénale + un régime médicamenteux SSAHT (groupe dénervation rénale) ou le même régime médicamenteux SSAHT seul  (groupe de contrôle). La séquence de randomisation était générée par ordinateur, et stratifiée par centres. Pour ce qui est du régime médicamenteux SSAHT, après randomisation, sprironolactone 25 mg par jour, bisoprodol 10 mg par jour, prazosin 5 mg par jour, et rilmenidine 1 mg par jour ont été additionnés de manière séquentielle à partir du mois 2 jusqu’au mois 5 dans les deux groupes si la tension artérielle était supérieure ou égale à 135/85 mm Hg. Le critère principal d’évaluation était le changement de pression artérielle systolique diurne de la ligne de base à 6 mois, mesuré par monitorage de la pression artérielle effectué en ambulatoire. Le changement moyen de la pression artérielle systolique diurne ambulatoire était de -15.8 mm Hg (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -19.7 à -11.9) dans le groupe dénervation rénale et de -9.9 mm Hg (de -13.6 à -6.2) dans le groupe recevant SSAHT seul, avec une différence ajustée à la ligne de base de -5.9 mm Hg (-11.3 à -0.5 ; p=0.0329). Le nombre de médicaments antihypertenseurs utilisés et l’adhésion aux traitements médicamenteux à 6 mois était similaire dans les deux groupes. Trois événements indésirables mineurs liés à la dénervation ont été notés (douleur lombaire chez deux patients et un hématome de l'aine modéré chez un patient). Une diminution modérée et similaire en taux estimé de filtration glomérulaire à partir de la ligne de base à 6 mois a été observée dans les deux groupes.

Chez des patients présentant une hypertension résistante bien définie, la dénervation rénale + traitement SSAHT diminue la pression artérielle mesurée en ambulatoire de manière significativement plus importante que le traitement SSAHT seul. Cet effet antihypertenseur additionnel pourrait contribuer à une réduction de la morbidité cardiovasculaire s’il se maintient à long terme après dénervation rénale. Prof Michel Azizi MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 25 janvier 2015

Financement : Ministère de la Santé, France

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#Cell #mutation #proteinekinasec #PKC #cancer Les Mutations des Protéines Kinases C liées au Cancer Révèlent leur Rôle de Suppresseur de Tumeur

Les mutations de kinases associées au cancer ont généralement été qualifiées d'oncogéniques, mais l'analyse des mutations PKC révèlent qu'elles sont pour la plupart des mutations de dégradation de fonction révélant un rôle de suppresseur tumoral pour cette kinase et un role moteur dans le changement de stratégies thérapeutiques ciblant la PKC.
PKC = Protéine Kinase C
Wild-type protein kinase C = protéine kinase C de type sauvage
Suppressed tumor growth = Croissance tumorale supprimée
Loss-of-function protein kinase C mutation = mutation dite de dégradation de fonction de la protéine kinase C
Enhanced tumor growth = Croissance tumorale augmentée
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

Les isoenzymes  de la famille des Protéines Kinases C (PKC) restent des cibles du cancer insaisissables, malgré la fonction sans ambiguité de leurs puissants ligands que sont les esters de phorbol dans la progression des tumeurs, ainsi que la prévalence de leurs formes mutées. Nous avons ainsi analysé 8% des mutations PKC identifiées dans des cancers humains et trouvé, à notre grande surprise, que la plupart d’entre elles codent pour un peptide non fonctionnel (mutation de dégradation de fonction) et qu’aucune de ces-dites mutations n’est activatrice. Des mutations de dégradation de fonction sont ainsi trouvées dans tous les sous-groupes de PKC, empêchant leur liaison au messager secondaire, leur phosphorylation ou leur fonction catalytique. La correction de la mutation PKCβ de dégradation de fonction par édition du génome médiée par CRISPR* sur des cellules issues d’une lignée cellulaire de cancer du côlon chez un patient a permis la suppression la croissance tumorale indépendante de l’ancrage des cellules et la diminution de la croissance tumorale sur modèle de xénogreffe. En revanche, Des délétions hémizygotes ont eu pour effet de stimuler la croissance dépendant de l’ancrage cellulaire, révélant ce faisant que la mutation PKCβ est haploinsuffisante pour la suppression tumorale. Plusieurs mutations se sont révélées dominantes négatives, supprimant globalement toute signalisation PKC; par ailleurs, des analyses bioinformatiques ont montré que les mutations PKC coopèrent avec d’autres mutations simultanément exprimées chez les éléments promoteurs de tumeurs.  Ces données révèlent  que les isoenzymes de la famille PKC agissent comme suppresseurs de tumeurs, indiquant que les thérapies devraient cibler sur la restauration, et non l’inhibition de l’activité PKC. Corina E Antal et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 22 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

*L'acronyme CRISPR ou Clustered Regularly Interspaced Short PalindromicRepeats désigne en génétique une famille de séquence répétées. Cette famille se caractérise par des séries de répétitions directes, courtes (de 21 à 37 paires de bases) et régulièrement espacées par des séquences, généralement uniques, de 20 à 40 paires de bases. (Source : Wikipedia)

#nejm #e-cigarette #tabagisme #cancer #formaldéhyde #RMN Spécial Prospective : Formaldéhyde «caché» dans les aérosols émis par les e-cigarettes

Fumeur et sa e-cigarette
Source iconographique: http://www.france24.com/en/20131210-e-cigarettes-fall-under-tobacco-laws-says-french-court/

Les liquides des e-cigarettes sont habituellement des solutions composées de propylène glycol, ou de glycérol, ou des deux, plus de la nicotine et  arômes de synthèse. Nous avons observé que les hémiacétals contenant du formaldéhyde, dont certains ont montré qu’ils étaient détectables par spectroscopie à résonance magnétique nucléaire (RMN), peuvent être formés pendant le processus de « vapotage » de la e-cigarette. Le Formaldéhyde est un produit de dégradation connu du polypropylène glycol, qui réagit avec le propylène glycol lui-même et le glycérol pendant la vaporisation pour produire des hémiacétals. Ces molécules sont connues pour être des agents de libération de formaldéhyde, utilisés comme biocides industriels. Dans de nombreux échantillons de ce produit particulier (à savoir l’aérosol) contenu dans le produit vapoté des e-cigarettes, plus de 2% des molécules constituantes des solvants - à partir desquels le produit vapoté issu - sont issues de la  conversion d‘agents  de libération de formaldéhyde, qui peuvent atteindre des concentrations plus élevées que les concentrations en nicotine. Cela se produit quand le propylène glycol et le glycérol sont chauffés en présence d’oxygène, à des températures communément atteintes par les e-cigarettes que l’on trouve dans le commerce, fonctionnant à voltage élevé. L’effet des agents de libération du formaldéhyde sur le tractus respiratoire reste inconnu à ce jour, toutefois, le formaldéhyde est répertorié comme appartenant au groupe 1 des carcinogènes par l’Agence de Recherche sur le Cancer (Agency of Research on Cancer dans le texte). (…). Si nous partons du principe que l’inhalation des agents de libération du formaldéhyde représente le même risque par unité de formaldéhyde que celui encouru par l’inhalation de formaldéhyde à l’état gazeux, le vapotage à long terme est associé à une augmentation de risque de cancer de 4.2x10^-3. Ce risque est 5 fois plus élevé (…) et même 15 fois plus élevé que le risque associé au tabagisme, sur le long terme (…) R. Paul Jensen BS et al, dans The New England Journal of Medicine, publication en ligne en avant – première, 22 janvier 2015

Source : The New England Journal of Medicine Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #pédiatrie #corticostéroïde #inhalation #monitoring Effet d’un dispositif électronique de contrôle doté d’un système de rappel audiovisuel de suivi de l’adhésion à l’administration de corticostéroïdes par inhalation et de l’assiduité scolaire chez les enfants atteints d’asthme : essai randomisé et contrôlé

L'asthme est une affection inflammatoire bronchique marquée par une inflammation de l'épithélium bronchique, une bronchoconstriction, (contraction des muscles lisses bronchiques) et une hypersécrétion de mucus. (...). 10 à 15% des adolescents présentent des crises, et on peut atteindre 15 à 20% chez l'enfant de 6-7 ans dans certaines régions. (...)
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/asthme 

L’adhésion suboptimale aux traitements préventifs de l’asthme est associée à une morbidité et une mortalité importantes; toutefois, l’adhésion aux traitements reste souvent faible. Notre but était d’étudier si l’utilisation d’un inhalateur doté d’un système de rappel audiovisuel menait à une meilleure adhésion et à de meilleurs résultats dans le traitement de l’asthme chez les enfants d’âge scolaire se présentant aux urgences avec une exacerbation d’asthme.

Nous avons effectué un essai randomisé contrôlé chez des patients âgés de 6-15 ans qui se sont présentés au service régional des urgences médicales d’Auckland, Nouvelle Zélande avec une exacerbation d’asthme, et qui étaient sous corticostéroïdes par inhalation. À l’aide d'une randomisation par blocs de 200, nous avons réparti les patients de manière aléatoire pour recevoir le dispositif de contrôle pour utilisation avec l’inhaleur de médicament préventif doté d’un système de rappel pour favoriser l’adhésion au traitement par inhalation de corticostéroïdes (groupe d’intervention) ou le traitement sans système de rappel (groupe contrôle). Les participants ont été suivis tous les deux mois pendant 6 mois. Les paramètres principaux pris en considération étaient l’adhésion aux traitements préventifs par corticostéroïdes inhalés et le nombre de jours d’absence de l’école, quelles qu’en étaient les raisons. Le contrôle de l’asthme a été évalué et pris en considération comme parmamètre secondaire. Toutes les analyses ont été efféctuées sur population en intention de traiter. (…).

L’étude a eu lieu entre le 10 mai 2010 et le 26 février 2012. Nous avons aléatoirement réparti 220 patients (110 patients ont été assignés au groupe d’intervention et 110 patients au groupe de contrôle. Le pourcentage médian d’adhésion était de 84% (10^ème percentile 54%, 90^ème percentile 96%) dans le groupe d’intervention, en comparaison du pourcentage médian d’adhésion de 30% (8%, 68%) dans le groupe de contrôle (p<0.0001). La proportion de jours d’absence quelles qu’en étaient les raisons était de 1.9% (10^ème percentile 0.0%, 90^ème percentile 7.9%) dans le groupe d’intervention et de 1.7% (0.0%, 8.6%) dans le groupe de contrôle. L’évolution de la morbidité due à l’asthme de la ligne de base à 6 mois était significativement plus élevée dans le groupe d’intervention que dans le groupe de contrôle (p=0.008), avec une baisse de 2.0 points, de la ligne de base à 9.3 (Déviation Standard [DS] 2.2) à 7.3 (2.1) observée dans le groupe d’intervention, en comparaison de la baisse de 1.2 points, de la ligne de base de 9.2 (2.5) à 8.0 (2.2) observée dans le groupe de contrôle.

L’utilisation d’un dispositif électronique doté d’un système de rappel audiovisuel a mené à de significatives améliorations dans l’adhésion aux corticostéroïdes inhalés chez les enfants d’âge scolaire atteints d’asthme. Cette intervention pourrait se révéler bénéfique pour l’amélioration du contrôle de l’asthme chez des patients dont le faible contrôle de l’asthme est lié à une faible adhésion aux traitements. Amy H Y Chan, BPharm et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 20 janvier 2015

Financement :  Health Research Council of New Zealand et Cure Kids.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ     

#Cell #cancercolorectal #métastases #foie #miARN #miR-551a #miR-483 #SLC6A8 #CKB #phophocréatine L’énergie métabolique d’origine extracellulaire peut promouvoir la progression du cancer

Le microenvironnement tumoral représente une source riche de substrats métaboliques qui pourraient être utilisés par les cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses du colon sécrètent une kinase qui agit au niveau extracellulaire dans la génération d'un métabolite, la phophocréatine, qui alimente directement la croissance de la tumeur et sa métastatisation vers le foie.
Colon Cancer Cell: Cellule Cancéreuse du Colon
Liver microenvironment: Microenvironnement hépatique
Metastatic Survival and Organ Colonization: Survie des Métastases et Colonisation des Organes
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 

Le cancer colorectal présente des métastases colonisant le foie ; c’est un cancer qui tue plus de 600 000 personnes par an. En effectuant le dépistage fonctionnel de 661 micro-ARNs (miARNs) en parallèle au cours de l’envahissement métastatique du foie, nous avons identifié miR-551a et miR-483, pourvus d’un puissant pouvoir autosuppresseur de la colonisation et de la métastatisation du foie. Ces miARNs ciblent la creatine kinase cérébrale (CKB), dont la fonction est de phosphoryler la créatine en phosphocréatine. La CKB est relâchée dans l’espace extracellulaire par les cellules métastasées faisant face à une hypoxie hépatique et catalyse la production de phosphocréatine, qui est importée par l’intermédiaire du transporteur SLC6A8 et utilisée pour la synthèse de l’ATP –; permettant ce faisant la survie métastatique. La combinaison thérapeutique consistant en l’utilisation d’un vecteur viral de miR-551a et de miR-483 par l’intermédiaire d’une dose unique de virus adéno-associé (VAA) a permis une suppression significative des métastases du colon, de la même façon que l’inhibition de la CKB par un inhibiteur à petites molécules. Il est important de noter que les métastases hépatiques humaines expriment des niveaux plus élevés de CKB et de SLC6A8 et des niveaux plus bas de miR-551a/miR-483, par rapport aux tumeurs primaires. Nous identifions l’espace extracellulaire comme un compartiment important où se côtoient catalyse énergétique maligne et ciblage thérapeutique. Jia Min Loo et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #pneumoniecommunautaire #pneumonie #prednisone Prednisone comme traitement d’appoint chez des patients atteints de pneumonie communautaire : étude multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo

La pneumonie est une infection aigüe qui touche les poumons et qui est le plus souvent due à une bactérie: le pneumocoque. (...)
Source iconographique et légendaire:  http://www.ameli-sante.fr/pneumonie/definition-pneumonie.html

Les divers essais cliniques avec pour objet l’étude du bénéfice de l’adjonction de corticostéroïdes dans le traitement des pneumonies communautaires n’ont produit, à date, que des résultats conflictuels. Ainsi, l’objet de la présente étude était d’évaluer si un traitement aux corticostéroïdes à court terme permet de réduire la période de temps nécessaire à l’établissement d’une stabilité clinique chez les patients admis à l’hôpital pour traitement d’une pneumonie communautaire.

Dans cet essai en double aveugle, multicentrique, randomisé, et contrôlé par placebo, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus atteints de pneumonie communautaire, hospitalisés dans sept hôpitaux de soins tertiaires situés en Suisse, au plus tard 24 heures après leur admission. Les patients ont été assignés de manière aléatoire (ratio 1:1) soit au groupe recevant 50 mg de prednisone par jour pendant 7 jours ou au groupe recevant le placebo. La randomisation, générée par ordinateur, a été effectuée par blocs de 4 à 6 et stratifiée par centre. Le critère principal de l’étude était la période de temps nécessaire à l’établissement d’une stabilité clinique, définie par le temps écoulé jusqu’à obtention de signes vitaux stables sur une période de 24 h au minimum. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Du 1^er décembre 2009 au 21 mai 2014, 2911 patients ont été examinés pour éligibilité, et 785 patients ont été assignés de manière aléatoire, soit au groupe prednisone (n=392) soit au groupe placebo (n=393). La période de temps médiane écoulée jusqu’à établissement d’une stabilité clinique était plus courte dans le groupe prednisone (3.0 jours, IQR [Intervalle InterQuartile] 2.5-3.4) que dans le groupe placebo (4.4 jours, 4.0-5.0 ; hazard ratio [HR] 1.33, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.15-1.50, p<0.0001).  Les complications associées à la pneumonie jusqu’au jour 30 n’ont pas différé entre les groupes (11 [3%] dans le groupe prednisone et 22 [6%] dans le groupe placebo ; odds ratio [OR] 0.49 [IC 95%] 0.23-1.02 ; p=0.056). Le groupe prednisone a montré une plus grande incidence d’hyperglycémie à l’hôpital requérant un traitement à l’insuline (76 [19%] versus 43 [11%] ; OR 1.96, IC 95% 1.31-2.93, p=0.0010). D’autres événements indésirables, compatibles avec l’usage des corticostéroïdes ont été rares et similaires dans les deux groupes.

Un traitement à la prednisone, administrés pendant 7 jours à des patients atteints de pneumonie communautaire raccourcit la période de temps d’obtention d’une stabilité clinique sans augmentation des complications. Ce résultat est pertinent lorsque le patient est pris en considération en tant que tel, et représente un paramètre déterminant, à la fois pour ce qui est de coûts hospitaliers et pour ce qui est de l’efficacité hospitalière.   Claudine Angela Blum MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 18 janvier 2015

Financement : Fonds National Suisse pour la Recherche Scientifique (FNRS), Viollier AG, Fondation Nora van Meeuwen Haefliger, Fondation Julia et Gottfried Bangerter-Rhyner

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #coronaropathie #infarctus #myocarde #stent #zotarolimus #biolimus Stent revêtu d’un polymère durable imprégné de zotarolimus versus stent revêtu d’un polymère biodégradable imprégné de biolimus chez des patients soumis à intervention coronaire percutanée (SORT OUT VI) : essai randomisé de non-infériorité.

Source iconographique: http://titan.medhyg.ch/mh/formation/print.php3?sid=32100

Les stents imprégnés de médicaments de nouvelle génération ont réduits le risque d’affection coronarienne, plus spécialement chez les patients atteints de maladies complexes ou de lésions. Jusqu’à quel point les différents stents, polymères, et les agents antiprolifératifs influent sur l’issue d’une maladie reste toutefois très peu clair. Nous avons étudié l’innocuité et l’efficacité d’un stent de troisième génération par comparaison d’un stent revêtu d’un polymère durable hautement biocompatible imprégné de zotarolimus avec un stent revêtu d’un polymère biodégradable imprégné de biolimus.

Cet essai ouvert de non-infériorité, randomisé et multicentrique a été réalisé dans trois sites situés dans la partie occidentale du Danemark. Tous les patients atteints d’une coronaropathie stable ou d’un syndrome coronarien aigu et porteurs d’au moins une lésion artérielle coronarienne (sténosée à plus de 50%), ont été examinés pour éligibilité. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (ratio 1:1) pour recevoir le stent à polymère durable imprégné de zotarolimus ou le stent à polymère biodégradable imprégné de biolimus. Le critère primaire était l’innocuité du composite (mort d’origine cardiaque et infarctus du myocarde non clairement imputable à une lésion non cible) et l’efficacité (revascularisation de la lésion cible) à 12 mois, analysé sur population en intention de traiter. L’essai était conçu de manière à définir la non-infériorité  du stent à polymère durable imprégné de zotarolimus en comparaison du stent à polymère biodégradable imprégné de biolimus, avec une marge de non-infériorité prédéterminée de 0.025. (…)

Sur 7 103 patients examinés, 1 502 patients avec 1 883 lésions ont été assignés au placement de stents à polymère durable imprégné de zotarolimus et 1 497 patients avec 1 791 lésions au au placement de stents à polymère biodégradable imprégné de biolimus. 79 patients (5.3%) et 75 patients (5.0%) respectivement, ont satisfait au critère principal (différence absolue de risque 0.0025, limite supérieure de l’Intervalle de Confiance [IC] à 95% du risque unilatéral 0.016 ; p=0.004). Les composantes individuelles du critère principal n’ont pas montré de différence significative entre les types de stent à 12 mois.

Le stent à polymère durable imprégné de zotarolimus était non-inférieur au stent à polymère biodégradable imprégné de biolimus chez des patients non sélectionnés. Dr Bent Raugaard PhD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant - première, 15 janvier 2015

Financement : Medtronic Cardiovascular et Biosensors Interventional Technologies

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ        

#thelancetoncology #carcinomeépidermoïde #EGFR #panitumumab #radiothérapie #cisplatine #radiochimiothérapie Panitumumab + radiothérapie versus radiochimiothérapie chez des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé non réséqué de la tête et du cou (CONCERT-2) : essai de phase 2, ouvert, randomisé et contrôlé

Source iconographique: http://dermato-info.fr/article/Cancers_de_la_peau_les_carcinomes

Notre but était de comparer le panitumumab [anticorps monoclonal entièrement humain contre l’EGFR] + radiothérapie avec la radiochimiothérapie chez des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé non réséqué de la tête et du cou.

Dans cet essai international de phase 2 ouvert, randomisé et contrôlé, nous avons recruté des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou dans 22 sites situés dans 8 pays dans le monde. Les patients, âgés de 18 ans et plus, atteints d’un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou (non oesophagien) de stade III, IVa, ou IVb, non traité au préalable, mesurable (≥ 10 mm pour au moins une dimension), avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, ont été répartis de manière aléatoire (2:3) par un fournisseur de services indépendant à une chimiothérapie en mode ouvert (deux cycles de cisplatine à raison de 100 mg / m² au cours de la radiothérapie) ou à radiothérapie + panitumumab (trois cycles de panitumumab 9 mg/kg toutes les 3 semaines avec radiothérapie en synergie). La randomisation a été réalisée par stratification en blocs de cinq. Tous les patients ont reçu 70-72 Gy au niveau de la tumeur brute et 54 Gy dans les zones de maladie subclinique à par radiothérapie fractionnée accélérée. Le critère primaire d’évaluation était le contrôle loco-régional à 2 ans, analysé chez tous les patients avec attribution de protocole qui avaient reçu au moins une dose du traitement spécifique qui leur était assigné (chimiothérapie, radiations, ou panitumumab). L’essai est à présent clos et ceci est l’analyse finale d’étude. (…).

Entre le 30 novembre 2007 et le 16 novembre 2009, 152 patients ont été recrutés, et 151 ont reçu un traitement (61 dans le groupe radiochimiothérapie et 90 dans le groupe radiothérapie + panitumumab). Le contrôle loco-régional à deux ans était de 61% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 47-72) dans le groupe radiochimiothérapie et de 51% (40-62) dans le groupe radiothérapie + panitumumab. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient inflammation des muqueuses (25 [40%] patients sur 62 dans le groupe radiochimiothérapie versus 37 [42%] patients sur 89 dans le groupe radiothérapie + panitumumab), dysphagie (20 [32%] vs 36 [40%]), et radiolésions de la peau (sept [11%] vs 21 [24%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 25 (40%) des 62 patients du groupe radiochimiothérapie et chez 30 (34%) des 89 patients du groupe radiothérapie + panitumumab.

Le panitumumab ne peut pas remplacer la cisplatine dans le traitement combiné comprenant de la radiothérapie pour le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou de stade III-IVb, et le rôle de l’inhibition de l’EGFR dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé nécessite d’être réétudié. Prof Jordi Giralt MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 14 janvier 2014

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#Cell #MRTFA #UCP1 #myocardine #adipocytes Facteur de Transcription A Relié à la Myocardine Soumet à Régulation la Conversion des Cellules Progénitrices en adipocytes Beige

Un axe de signalisation dirigé par ROCK et le facteur de transcription MRTFA soumet à régulation la conversion des cellules souches mésenchymateuses (MSCs) en adipocytes dits « beige », ressemblant aux adipocytes bruns. De petites molécules inhibitrices ou une perte de MRTFA chez la souris mène à la formation des adipocytes « beige », à une dépense énergétique augmentée, ainsi qu’à une protection contre l’obésité d’origine alimentaire. 

BMP: bone morphogenic proteins / protéines morphogénétiques de l'os

ROCK: Rho-associated protein kinase / Rho kinase

MRTFA: myocardin related transcription factor A / facteur de transcription A relié à la myocardine 

Source iconographique et légendaire:http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 

Le tissu adipeux est régulateur essentiel de l’homéostasie métabolique. Contrairement au tissu adipeux blanc, dont la fonction est de stocker l’énergie excédentaire sous forme de triglycérides, le tissu adipeux brun est thermogénique, et dissipe l’énergie sous forme de chaleur par le truchement de l’expression de la protéine découplante mitochondriale UCP1. Un échantillon d’adipocytes UCP1+ se développe au sein du tissu adipeux blanc en réponse à des stimuli physiologiques ; cependant, l’origine - sur le plan de la biologie du développement - de ces adipocytes dits « brite » ou « beige » reste obscure. Ici, nous rendons compte de l’identification d’un axe de signalisation BMPC7-ROCK soumettant la formation des adipocytes « beige » à régulation par le contrôle du facteur de transcription A relié au coactivateur transcriptionnel relié à la myocardine et soumis à régulation par la G-actine (MRTFA). Le tissu adipeux blanc des souris MRTFA^-/- contient plus d’adipocytes multiloculaires, et exprime des niveaux augmentés de protéines spécifiques du tissu adipeux brun, notamment UCP1. Les souris MRTFA^-/- montrent aussi des profils métaboliques améliorés et une protection contre l’obésité d’origine alimentaire et une résistance à l’insuline. Notre étude dévoile ainsi un processus doté d’un rôle moteur du développement d’adipocytes « beige » fonctionnels. Meghan E. Mc Donald et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #hépatiteC #HCV #sofosbuvir #ledipasvir #ribavirine Réponse virologique après 6 semaines de schémas posologiques à trois médicaments contre l’hépatite C : étude de cohorte de phase 2A de preuve de concept

Les cellules infectées par le virus de l'hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d'une fibrose du foie chez les patients atteints d'hépatite chronique C.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/hepatite-c

Les antiviraux d’action directe produisent un taux de guérison élevé et une tolérance favorable, chez tous les patients atteints par le virus à hépatite C (HCV). Un raccourcissement de la durée des traitements pourrait en améliorer l’accessibilité et l’adhésion. Le sofosbuvir et le ledipasvir, avec la ribavirine, montrent une efficacité élevée quand ils sont pris sur une durée de 8 semaines, mais pas lorsqu’ils sont pris sur une durée de 6 semaines. Nous avons étudié si l’addition d’un troisième antiviral au sofosbuvir et au ledipasvir permettrait un raccourcissement de la durée de traitement.

Dans cet essai monocentrique ouvert de phase 2A, nous avons recruté de manière séquentielle des patients atteints d’une infection à virus HCV de génotype 1  - qui n’avaient reçu aucun traitement au préalable - en trois groupes de traitements : 12 semaines de sofosbuvir et de ledipasvir ; 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir, et GS-9669 ; ou 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir et GS-9451. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de d’évaluation de l’étude était la proportion de patients montrant une réponse virale soutenue 12 semaines après achèvement du traitement (SVR12), confirmée par des concentrations d’ARN HCV inférieures à 43 UI/mL (limite inférieure de quantification). Nous avons effectué une analyse sur population en intention de traiter pour ce qui est du critère principal de l’étude et des événements indésirables. (…).

Nous avons recruté 60 patients entre le 11 janvier 2013 et le 17 décembre 2013, et les avons séquentiellement répartis en trois groupes de 20. Nous avons pu noter une SVR12 chez tous les 20 patients (100%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) qui ont reçu les sofosbuvir et le ledipasvir pendant 12 semaines ; chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9669 pendant 6 semaines (un patient a montré une récidive deux jours après achèvement du traitement) ; et chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9451 pendant 6 semaines (un patient a été perdu de vu au suivi après avoir atteint une réponse virale soutenue à 4 semaines). La plupart des évènements indésirables étaient d’intensité modérée, et aucun patient n’a interrompu son traitement. Deux évènements indésirables graves sont survenus (douleur après biopsie hépatique effectuée après le traitement et vertige), d’occurrence indépendante des médicaments à l’étude.

Dans cette petite étude preuve de concept, deux différents schémas posologiques à trois médicaments administrés sur une période de 6 semaines ont eu pour résultat un taux élevé de guérison des infections HCV, avec une tolérance excellente. L’addition d’un troisième médicament antiviral puissant d’action directe peut permettre de réduire la durée de traitement nécessaire pour atteindre une réponse virale soutenue chez des patients atteints d’infection HCV de génotype 1 sans cirrhose. Anita Kohli MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant - première, 12 janvier 2015

Financement : National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Cancer Institute and Clinical Center Intramural Program, German Research Foundation, National Institutes of Health, Gilead Sciences.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#adenocarcinomepulmonaire #EGFR #mutation #afatinib #pemetrexed #cisplatine #gemcitabine Afatinib versus chimiothérapie à base de cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EGFR (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) : analyse de données de survie globale extraites de deux essais randomisés de phase 3

Adénocarcinome bronchique. (...)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Notre but était d’étudier l’effet de l’afatinib sur les données de survie de patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EFGR à l’aide d’une analyse de données extraites de deux essais de phase 3, ouverts et randomisés.

Des patients non préalablement traités, atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV positif pour les mutations de l’EGFR, ont été recrutés sur les essais LUX-Lung 3 (n=345) et LUX-Lung 6 (n=364). Ces patients ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 pour recevoir soit afatinib, soit la chimiothérapie (pemetrexed-cisplatine [LUX-Lung 3] ou gemcitabine-cisplatine [LUX-Lung 6]), stratifiés en fonction de la mutation EGRF présente (délétion de l’exon 19 [del19], Leu858Arg, ou autre), et leur origine ethnique (LUX-Lung 3 uniquement). Nous avons planifié les analyses sur données complètes de survie globale sur population en intention de traiter après 209 décès (LUX-Lung 3) et 237 décès (LUX-Lung 6) respectivement. (…).

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 3 était de 41 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 35-44]) ; 213 (62%) patients sur 345 sont décédés.

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 6 était de 33 mois (IQR 31-37) ; 246 (68%) patients sur 364 sont décédés.

Dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie était de 28.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 24.6-33.6) dans le groupe afatinib et de 28.2 mois (20.7-33.2) dans le groupe pemetrexed-cisplatine (Hazard Ratio [HR] 0.88, IC 95% 0.66-1.17, p=0.39).

Dans l’essai LUX-Lung 6, la durée médiane de survie était de 23.1 mois (IC 95% 20.4-27.3) dans le groupe afatinib et de 23.5 mois (18.0-25.6) dans le groupe gemcitabine-cisplatine (HR 0.72-1.22, p=0.31).

Cependant, les analyses préplanifiées ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients porteurs de tumeurs del19-positives dans le groupe afatinib que dans le groupe chimiothérapie, dans les deux essais : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 33.3 mois (IC 95% 26.8-41.5) dans le groupe afatinib versus 21.1 mois (16.3-30.7) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.54, IC 95% 0.36-0.79, p=0.0015) ; dans l’essai LUX-Lung 6, cette durée était de 31.4 mois (IC 95% 24.2-35.3) versus 18.4 mois (14.6-25.6), respectivement (HR 0.64, IC 95% 0.44-0.94, p=0.023). 

En revanche, il n’a pas été noté de différence significative par groupe de traitements chez les patients porteurs de tumeurs EFGR Leu858Arg-positives ni dans le premier, ni dans le deuxième essai : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 27.6 mois (19.8-41.7) dans le groupe afatinib versus 40.3 mois (24.3-non estimable) dans le groupe chimiothérapie (HR 1.30, IC 95% 0.80-2.11, p=0.29) ; dans l’essai LUX-Lung 6, elle était de 19.6 mois (IC 95% 17.0-22.1) versus 24.3 mois (19.0-27.0), respectivement (HR 1.22, IC 95% 0.81-1.83, p=0.34).

Dans les deux essais, les événements indésirables de grade 3-4 liés à afatinib les plus fréquents étaient éruption cutanée ou acné (37 [16%] patients sur 229 dans l’essai LUX-Lung 3 et 35 [15%] patients sur 239 dans l’essai LUX-Lung 6), diarrhée (33 [14%] et 13 [5%]), périonyxis (26 [11%] dans l’essai Lux-Lung 3 seulement), et stomatite ou mucosite (13 [5%] dans l’essai LUX-Lung 6 seulement). 

Dans l’essai LUX-Lung 3, neutropénie (20 [18%] patients sur 111) ; fatigue (14 [13%]) et leucopénie (neuf [8%]) étaient les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents, alors que dans l’essai LUX-Lung 6, les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents étaient neutropénie (30 [27%] patients sur 113), vomissement (22 [19%]), et leucopénie (17 [15%]).

Bien que l’afatinib n’ait pas produit d’amélioration de la survie globale sur l’ensemble de la population de patients, la survie globale était améliorée avec le médicament destiné aux patients porteurs de mutations EGFR del19. L’absence d’un effet chez les patients porteurs de mutations EGFR Leu858Arg suggère que la pathologie EGFR del19-positive pourrait être distincte de la pathologie Leu858Arg-positive et que lesdits sous-groupes devraient faire l’objet d’analyses distinctes lors de futurs essais. Prof James Chih-Hsin Yang MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 janvier 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#LDL-cholestérol #statines #accidents-vasculaires Efficacité et innocuité d’une thérapie de réduction du LDL chez les hommes et les femmes : méta-analyse de données individuelles de 174 000 participants extraites de 27 essais randomisés

Les statines sont des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, enzyme clé de la synthèse du cholestérol.
Source iconographique: http://fr.wikipedia.org/wiki/Statine#mediaviewer/File:HMG-CoA_reductase_pathway.png

Le débat sur l’efficacité des thérapies à base de statines chez les femmes versus chez les hommes reste ouvert, surtout en ce qui concerne la prévention primaire. Nous avons entrepris une méta-analyse à partir de la base de données des essais sur les statines de Cholesterol Treatment Trialists (CTT) afin de comparer les effets d’une thérapie à base de statines entre les femmes et les hommes.

Nous avons  effectué des méta-analyses de données extraites de 22 essais de thérapies à base de statines versus contrôle (n=134 537) et cinq essais de thérapie aux statines à haute intensité versus thérapie aux statines d’intensité modérée (n=39 612). Les effets sur les accidents vasculaires majeurs, les accidents coronaires majeurs, les accidents cérébrovasculaires, la revascularisation coronaire et la mortalité ont été pondérés par fraction de 1.0 mmol/L de réduction en LDL cholestérol et les effets observés chez les hommes et les femmes comparés à l’aide d’un modèle Cox ajusté pour les différences non liées au sexe. Pour ce qui est des analyses de sous-groupe, nous avons utilisé les Intervalles de Confiance [IC] à 99% pour permettre les comparaisons multiples.

46 675 (27%) des 174 149 participants randomisés étaient des femmes. L’administration de statines a produit des effets absolus similaires sur les concentrations en lipides sur un an chez les hommes et chez les femmes (le LDL cholestérol a montré une réduction d’environ 1.1 mmol/L chez les sujets recevant des statines versus sujets contrôle dans les essais cliniques et d’environ 0.5 mmol/L chez les sujets sous thérapie à haute intensité versus les sujets sous thérapie à intensité modérée). Les femmes ont montré, de manière générale, un risque cardiovasculaire plus bas que les hommes  dans ces essais. La répartition proportionnelle de la réduction du taux de LDL cholestérol  – par fraction de réduction de 1.0 mmol/L – était similaire chez les femmes (ratio de taux [RR] 0.84, IC 99% 0.78-0.91) et chez les hommes (RR  0.78, IC 99% 0.75-0.81, valeur de p ajustée pour l’hétérogénéité par sexe = 0.33) ayant présenté un accident vasculaire majeur ; elle l’était aussi pour les hommes et les femmes dont la probabilité de risque cardiovasculaire à 5 ans était inférieure à 10% (valeur de p ajustée  pour hétérogénéité = 0.11). De la même façon, les réductions proportionnelles concernant les accidents coronaires majeurs, la revascularisation coronaire et les accidents vasculaires cérébraux n’ont pas montré de différence significative entre femmes et hommes. Aucun effet indésirable sur l’incidence de cancer ou sur la mortalité non-cardiovasculaire n’a été notée, ni chez les femmes, ni chez les hommes. Les bénéfices nets de la thérapie à base de statines se sont traduits par une réduction de mortalité toutes causes confondues à la fois chez les femmes (RR 0.91 IC 0.84-0.99) et les hommes (RR 0.90, IC 99% 0.86-0.95 ; valeur de p ajustée pour l’hétérogénéité = 0.43).

À risque équivalent de maladie cardiovasculaire, une thérapie à base de statines produit des effets similaires chez les hommes et chez les femmes, pour ce qui est de la prévention des risques d’accidents vasculaires majeurs.  Ensemble des Collaborateurs à la Cholesterol Treatment Trialists (CTT) dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 8 janvier 2015

Financement :  UK Medical Research Council, British Heart Foundation, Australian National Health and Medical Research Council, European Community Biomed Program.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#intégrines #cancer #caractère-souche Intégrines et cancer : régulateurs du «caractère-souche», de la métastatisation et de la résistance aux médicaments des cellules cancéreuses

 La technique de microscopie super-résolutive a permis de mettre en évidence que les intégrines sont immobilisées à l’intérieur des sites d’adhésion (en noir) et se déplacent en diffusion libre à l’extérieur. Les trajectoires jaunes, rouges et violettes correspondent respectivement aux intégrines immobiles, confinées et diffusant librement. © Olivier Rossier
Source iconographique et légendaire:http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2012/g-giannone.htm

Les interactions entre les cellules cancéreuses et leur environnement est de nature à relayer des signaux essentiels au repérage du destin cellulaire et de leur influence sur l’évolution vers un phénotype  malin (cancéreux). En leur qualité de récepteurs primaires impliqués dans l’adhésion des cellules entre elles par l’intermédiaire de la matrice extracellulaire, les intégrines présentes sur la surface des cellules tumorales et stromales ont un profond impact sur leur capacité de survie dans des localisations spécifiques, mais dans certains cas, ces récepteurs peuvent aussi fonctionner en absence de liaison à un (des) ligand(s) pour permettre le caractère-souche et la survie lors d’expositions à des stress environnementaux et thérapeutiques. La compréhension du mécanisme d’expression et de la fonction des intégrines dans ce contexte permettra le développement d’approches thérapeutiques nouvelles de sensibilisation des tumeurs aux thérapies et de neutraliser leur phénotype métastatique. Laetitia Seguin et al, dans Trends in Cell Biology – 1113, publication en ligne en avant-première, 5 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#douleurneuropathique #pharmacothérapie #IRSNA #duloxetine #gabapentine #duloxetine #pregabaline #capsaicin #lidocaïne #tramadol #enacarbil #toxinebotuliniqueA Pharmacothérapie contre la douleur neuropathique chez l’adulte : revue de littérature systématique et méta-analyse

Neurotransmetteurs de la nociception. (...). La douleur motive près de deux tiers des consultations médicales.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/douleur

Nouveaux traitements médicamenteux, essais cliniques, et normes de qualité pour la recherche de preuves représentent la justification d’une mise à jour des recommandations reposant sur des bases factuelles pour le traitement de la douleur neuropathique. À l’aide du barème GRADE relatives aux Recommandations en matière d’Étude, de Développement, et d’Évaluation (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evalutation dans le texte), nous produisons une révision des recommandations de Groupe d’Intérêt Spécial sur la Douleur Neuropathique (NeuPSIG) de pharmacothérapie de la douleur neuropathique, basées sur les résultats d’une revue systématique et méta-analyse de littérature.

Entre avril 2013 et janvier 2014, le NeuPSIG de l’Association Internationale pour l’Étude de la Douleur (IASP) a effectué une revue systématique et méta-analyse d’études randomisées en double-aveugle de pharmacologie d’administration par voie orale ou d’administration locale (topique) de la douleur neuropathique, incluant des études publiées depuis janvier 1966 dans des revues à comité de lecture depuis ou non publiées, extraites de ClinicalTrials.gov et de sites internet d’industries du médicament. Nous avons fait usage du Nombre de Sujets à Traiter (NST) à traiter pour obtenir 50% de soulagement de la douleur comme critère primaire et pour l’évaluation des biais de publication; les NSTs ont été calculés à l’aide de la méthode de Mantel – Haenszel à effets fixes.

229 études ont été incluses dans la méta-analyse. L’analyse des biais de publication a montré une surévaluation de 10% des effets des traitements. Les études publiées dans les journaux à comité de lecture ont rendu compte d’effets plus importants que les études non publiées (r² 9.3%, p=0.009). Les résultats des essais se sont révélés modestes : en particulier, les NSTs combinés s’élevaient à 6.4 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.2-8.4) pour ce qui est de la recapture des inhibiteurs de la sérotonine-noradrénaline, incluant principalement la duloxetine (neuf études sur 14) ; à 7.7 (6.5-9.4) pour la pregabaline ; à 7.2 (5.9-9.21) pour la gabapentine, incluant le relâchement prolongé de gabapentine et l’enacarbil ; et à 10.6 (7.4-19.0) pour les patches à concentration élevée de capsaicin. Les NSTs étaient plus bas pour les antidépresseurs tricycliques, les opioïdes puissants, le tramadol, et la toxine botulinique A, et indéterminés pour les patches de lidocaïne. Sur la base du barème GRADE, la qualité des données était modérée à élevée pour tous les traitements, patches de lidocaïne excepté. La tolérance et l’innocuité, ainsi que les valeurs et préférences étaient plus élevées pour les médicaments d’administration topique ; les coûts plus bas pour les antidépresseurs tricycliques et le tramadol.

Ces résultats permettent d’émettre une recommandation de niveau élevé pour l’utilisation et la prescription des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de la recapture de sérotonine – noradrénaline, la prégabaline, et la gabapentine comme traitements de première intention de la douleur neuropathique ; une recommandation de niveau bas pour l’utilisation et la prescription des patches de lidocaïne et des patches de capsaicin à concentration élevée, et du tramadol comme traitement de deuxième intention ; et une recommandation de niveau bas pour l’utilisation et la prescription des opioïdes puissants et de la toxine botulinique A comme traitement de troisième intention. Les agents topiques et la toxine botulinique A sont recommandés pour la douleur neuropathique uniquement.

Nos résultats soutiennent la révision des recommandations NeuPSIG pour la pharmacothérapie de la douleur neuropathique. Une réponse inadéquate aux traitements médicamenteux est révèle un besoin encore insatisfait chez les patients atteints de douleur neuropathique. Une modeste efficacité, des réponses placebo élevées, des critères hétérogènes de diagnostic, ainsi qu’un profil phénotypique pauvre y sont probablement pour beaucoup dans la qualité moyenne des résultats obtenus jusqu’à présent dans les essais, et devraient être pris en compte dans la mise au point des protocoles pour de futures études. Nanna B. Finnerup MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première,  6 janvier 2015

Financement : NeuPSIG of the International Association for the Study of Pain.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#lymphocyte #DNID #obésité #insulinorésistance #souris #homme Lymphocytes et dysfonction métabolique chez l’homme et la souris

Source iconographique: http://diabete-tpe.e-monsite.com/pages/une-pandemie-en-expansion/des-previsions-alarmantes.html (données OMS)

Le diabète de type 2 (ou diabète non insulino dépendant - DNID) est une maladie métabolique associée avec une obésité liée à une résistance à l’insuline (RI) et une inflammation chronique. Les études effectuées sur animaux vertébrés indiquent que la RI peut être causée et/ou exacerbée par des altérations systémiques ou tissu-spécifiques de la différentiation et la fonction lymphocytaire. Des études effectuées chez l’homme indiquent aussi que l’inflammation associée à l’obésité sont de nature à promouvoir la RI. Quoi qu’il en soit, les essais cliniques effectués avec des thérapies anti-inflammatoires ont produit des résultats modestes sur le DNID installé. Contrairement aux modèles murins, chez lesquels l’obésité est associée à la RI de façon dominante, 20 à 25 % des humains obèses sont métaboliquement sains, avec une sensibilité élevée à l’insuline. Le découplage de l’obésité de la RI chez les humains obèses – mais pas chez les modèles animaux – plaide pour une compréhension plus exhaustive des médiateurs et des mécanismes de l’obésité liée à la RI, ainsi qu’une meilleure intégration des savoirs issus des études effectuées chez l’homme dans la mise en œuvre d’une expérimentation animale ayant pour but le développement de la prévention et des traitements du DNID. Blanche C. Ip, Andrew E. Hogan, and Barbara S. Nikolajczyk, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 5 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cancer #adénocarcinome #pancréas #organoïde #souris #homme Modèles d’organoïdes d'adénocarcinome canalaire pancréatique humain et murin

Les cultures d'oganoïdes sont dérivées de tissus humains et murins, normaux et néoplasiques. La transplantation orthotopique d'organoïdes ainsi que les analyses de transcriptomes d'organoïdes fournissent des éclairages sur les bases moléculaires de la tumorigénèse pancréatique.
Surgery of Biopsy = Chirurgie ou Biopsie
Transplantation Progression Model = Modèle de Transplantation de Cancer en Progression
Protein and Gene Signature = Signature Génique et Protéique
Validation of Genes in Human PDA = Validation des Gènes impliqués dans l'Adénocarcinome Canalaire Pancréatique Humain
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

L'adénocarcinome du pancréas est la pathologie maligne la plus meurtrière, du fait de son diagnostic tardif et de sa réponse limitée aux traitements. Les besoins en moyens nouveaux d’identification et d’interrogation des voies de signalisation impliquées dans la tumorigénèse pancréatique sont urgents. Nous avons établi des modèles d’organoïdes issus de tissus pancréatiques néoplasiques murins et humains. Les organoïdes pancréatiques peuvent être générés rapidement à partir de tumeurs réséquées et de biopsies, survivre à la cryopréservation, et montrer des caractéristiques canalaires et propres à des stades pathologiques spécifiques. Les organoïdes transplantés orthotopiquement reproduisent l’éventail complet du développement tumoral ; de la formation de néoplasies de grade précoce à celle de carcinomes localement invasifs et métastatiques. Du fait de leur capacité à subir des manipulations génétiques, les  organoïdes représentent des plateformes de test d’interactions génétiques. Des analyses transcriptionnelles et protéomiques exhaustives d’organoïdes pancréatiques murins ont révélé des altérations géniques et des voies de signalisation au cours de la progression de la maladie. La confirmation de ces changements protéiques dans les tissus humains démontrent que les organoïdes sont des modèles d’utilisation aisée, et représentent un bon outil d’étude et de décryptage des caractéristiques de cette maladie maligne mortelle.  Sylvia F. Boj et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 31 décembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ