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| Les mutations de kinases associées au cancer ont généralement été qualifiées d'oncogéniques, mais l'analyse des mutations PKC révèlent qu'elles sont pour la plupart des mutations de dégradation de fonction révélant un rôle de suppresseur tumoral pour cette kinase et un role moteur dans le changement de stratégies thérapeutiques ciblant la PKC. PKC = Protéine Kinase C Wild-type protein kinase C = protéine kinase C de type sauvage Suppressed tumor growth = Croissance tumorale supprimée Loss-of-function protein kinase C mutation = mutation dite de dégradation de fonction de la protéine kinase C Enhanced tumor growth = Croissance tumorale augmentée Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 |
Les isoenzymes de la famille des Protéines
Kinases C (PKC) restent des cibles du cancer insaisissables, malgré la fonction
sans ambiguité de leurs puissants ligands que sont les esters de phorbol dans
la progression des tumeurs, ainsi que la prévalence de leurs formes mutées.
Nous avons ainsi analysé 8% des mutations PKC identifiées dans des cancers
humains et trouvé, à notre grande surprise, que la plupart d’entre elles codent
pour un peptide non fonctionnel (mutation de dégradation de fonction) et qu’aucune
de ces-dites mutations n’est activatrice. Des mutations de dégradation de
fonction sont ainsi trouvées dans tous les sous-groupes de PKC, empêchant leur
liaison au messager secondaire, leur phosphorylation ou leur fonction
catalytique. La correction de la mutation PKCβ de dégradation de
fonction par édition du génome médiée par CRISPR* sur des cellules issues d’une lignée
cellulaire de cancer du côlon chez un patient a permis la suppression la
croissance tumorale indépendante de l’ancrage des cellules et la diminution de
la croissance tumorale sur modèle de xénogreffe. En revanche, Des délétions
hémizygotes ont eu pour effet de stimuler la croissance dépendant de l’ancrage
cellulaire, révélant ce faisant que la mutation PKCβ est haploinsuffisante
pour la suppression tumorale. Plusieurs mutations se sont révélées dominantes
négatives, supprimant globalement toute signalisation PKC; par ailleurs, des
analyses bioinformatiques ont montré que les mutations PKC coopèrent avec d’autres
mutations simultanément exprimées chez les éléments promoteurs de tumeurs. Ces données révèlent que les isoenzymes de la famille PKC agissent
comme suppresseurs de tumeurs, indiquant que les thérapies devraient cibler sur
la restauration, et non l’inhibition de l’activité PKC. Corina E Antal et al, dans
Cell, publication en ligne en avant – première, 22 janvier 2015
Source : Science Direct /
Traduction et adaptation : NZ
*L'acronyme CRISPR ou Clustered Regularly Interspaced Short PalindromicRepeats désigne
en génétique une famille de séquence répétées. Cette famille se caractérise par
des séries de répétitions directes, courtes (de 21 à 37 paires de bases) et
régulièrement espacées par des séquences, généralement uniques, de 20 à 40
paires de bases. (Source : Wikipedia)
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