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Dans la maladie d’Alzheimer autosomique
dominante, la maladie apparaît toujours avant l’âge de 65 ans. On dit ainsi que
la « pénétrance » est complète à 65 ans. Cela veut donc dire que si
un individu est porteur du gène muté, il aura les premiers symptômes de la
maladie avant 65 ans. Ces caractéristiques s’appliquent aux 3 gènes connus
puisque le gène PSEN1 est situé sur le chromosome 14, le
gène PSEN2 est situé
sur le chromosome 1 et le gène APP est situé
sur le chromosome 21. Tous ces gènes sont présents dans le génome de chaque
individu mais il suffit qu’un seul d’entre eux soit muté pour que la maladie
apparaisse au cours de la vie de l’individu. A l'inverse si l'individu n'est
pas porteur de l'anomalie génétique, il ne développera pas la maladie et ne la
transmettra jamais à sa descendance.
Source iconographique et légendaire: http://www.alzheimer-genetique.fr/patients/transmission-alzheimer-famille
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Le modèle de biomarqueurs émet le postulat d’une séquence dynamique d’amyloïdose,
de neurodégénérescence, et de déclin cognitif comme processus individuel
partant de la maladie d’Alzheimer à un stade préclinique pour arriver à la démence.
Malgré les évidences produites par des études transversales, une vérification
avec des données individuelles de patients recueillies sur le long terme s’avère
nécessaire.
Pour cette étude prospective de cohorte, des porteurs de mutations
autosomiques dominantes de gènes associés à la maladie d’Alzheimer (âgés de 21
ans et plus) ont été recrutés sur tout le territoire des États-Unis à l’initiative
de médecins traitants ou de membres de la famille des personnes atteintes. Les
personnes présentant des mutations dans les gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, ont fait l’objet d’investigations
au centre de Recherches sur la maladie d’Alzheimer de l’Université de Pittsburgh
avec consultations à une fréquence d’une fois tous les 1-2 ans, entre le 23
mars 2003 et le 1er août 2014. Nous avons mesuré la charge cérébrale
globale en protéine β-amyloïde (Aβ) par la mesure du métabolisme cortical
postérieur à l’aide de la technique PET 18F-Fluorodéoxyglucose utilisant
un traceur 11C-Pittsburgh Compound-B PET, le volume de l’hippocampe
(corrigé en fonction de l’âge et du sexe) à l’aide d’une mesure IRM pondéré en
T1, la mémoire verbale à l’aide d’une table à dix entrées test en vue de l’établissement
d’un fichier pour le test différé de mots d’évaluation de la maladie d’Alzheimer,
et la perception et compréhension au sens général des termes à l’aide de l’examen
mini-mental status. Nous avons estimé les trajectoires globales des
biomarqueurs au cours des années estimées depuis le début des symptomes à l’aide
de modèles linéaires mixtes, et comparé ces estimations avec des données
transversales recueillies chez des sujets de contrôles normaux sur le plan
cognitif (âgés de 65-89 ans) et reconnus exempts (négatifs) pour ce qui est de
l’amyloïdose, de l’hypométabolisme et de l’atrophie de l’hippocampe. Chez les
sujets porteurs de mutations ayant été suivis le plus longtemps, nous avons
examiné la progression individuelle de l’amyloïdose, du métabolisme, du volume
de l’hippocampe, ainsi que la cognition afin d’identifier les changements
longitudinaux sur le plan individuel (un changement était défini comme
significatif s’il était observé une augmentation ou une diminution de deux ou
plus du score Z par rapport aux sujets de contrôle).
16 personnes porteuses de mutations des gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, âgés de
28 à 56 ans, ont accompli entre deux et huit évaluations (un total de 83
évaluations) sur 2-11 ans. Des différences significatives ont été notées chez
les porteurs de mutations en comparaison des sujets de contrôle (p<0.01)
selon l’ordre suivant : augmentation de l’amyloïdose (...), diminution du métabolisme (...), diminution du volume
de l’hippocampe et de la mémoire verbale (...), et
cognition générale diminuée (...). Parmi les sept
participants au suivi le plus long (sept ou huit évaluations sur 6-11 ans),
trois sujets présentaient une amyloïdose active sans neurodégénérescence
progressive ou déclin cognitif, deux sujets positifs pour la protéine amyloïde ont
montré une neurodégénérescence progressive et un déclin cognitif sans
amyloïdose progressive, et deux sujets positifs pour la protéine amyloïde n’ont
montré ni amyloïdose active, ni neurodégénérescence progressive ou déclin
cognitif.
Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’amyloïdose reste la
composante la plus précoce du modèle de biomarqueur dans la maladie d’Alzheimer
autosomique dominante. Nos examens individuels longitudinaux suggèrent l’existence
de trois phases séquentielles dans le développement de la maladie d’Alzheimer
autosomique dominante - amyloïdose
active, une période de stabilité amyloïde positive, et une neurodégénérescence et
un déclin cognitif progressifs - indiquant que l’accumulation d’Aβ est
presque complètement atteinte avant que la neurodégénérescence et le déclin
cognitif progressifs ne surviennent. Ces résultats soutiennent nos efforts
visant à cibler les dépôts précoces d’Aβ pour une prévention secondaire chez les
sujets atteints de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Wai-Ying Wendy
Yau, BS, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en
avant-première, 29 juin 2015
Financement : National
Institute of Health et Howard Hughes Medical Institute
Source: The Lancet Online / Traduction
et adaptation: NZ
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