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| Evolution de la mortalité par hémopathie maligne entre 1973 et 2003 (d'après CépiDc-Inserm) Source iconographique et légendaire: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_17.html |
L’activation de la voie de signalisation Hedgehog contribue à la progression
du cancer et du développement d’une résistance des cellules souches de la
leucémie myéloïde aux traitements. Notre but était d’identifier la dose
maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour application en phase 2 de l’antagoniste
PF-04449913 de la voie de signalisation Hedgehog dans les malignités myéloïdes.
Nous avons entrepris une étude ouverte de phase 1 établissant la posologie
de schéma 3 + 3 du composé PF-04449913 chez des patients adultes atteints de
leucémie myéloïde aigue, de leucémie myéloïde chronique, de leucémie
myélomonocytaire, de syndrome myélodysplasique, ou de myélofibrose qui étaient
réfractaires, résistants ou intolérants aux traitements précédemment
administrés, dans trois centres situés aux Etats-Unis et un en Italie. Les patients
nouvellement diagnostiqués d’une pathologie pour laquelle ils n’avaient pas
encore reçu de traitement, étaient inclus s’ils étaient non éligibles pour
recevoir les traitements standards, ou si les traitements standards étaient considérés
comme non appropriés.
Les patients ont reçu le PF-04443313 une fois par jour de
manière continue jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets
toxiques non acceptables, ou sortie d’étude du patient, sur une période de 12
cycles de 28 jours au maximum. Des cycles supplémentaires étaient administrés
si les patients présentaient des évidences de bénéfice clinique. La dose de
départ était de 5 mg, elle était augmentée de 100% jusqu’à atteinte d’un
premier effet toxique limitant la dose (DLT) et de 50% par la suite, en
respectant le schéma clinique statistique 3 + 3. Le critère principal d’évaluation
était les DLTs au premier cycle. Les critères d’évaluation secondaires étaient
innocuité, tolérance, pharmacocinétique, et pharmacodynamie, et activité
clinique préliminaire. (…).
Entre le 24 mars 2010 et le 7 septembre 2012, 47 patients ont été recrutés
et inclus dans l’étude : 28 étaient atteints de leucémie myéloïde aigue,
six de syndrome myélodysplasique, cinq de leucémie myéloïde chronique (deux en
phase chronique, et trois en phase blastique), un de leucémie myélomonocytaire,
et sept de myélofibrose.
Les patients ont reçu le PF-04449913 une fois par jour aux doses suivantes :
5 mg (n=3 patients), 10 mg (n=3), 20 mg (n=3), 40 mg (n=3), 80 mg (n=8), 120 mg
(n=3), 180 mg (n=3), 270 mg (n=5), 400 mg (n=9) et 600 mg (n=5). Deux patients
ont présentés des DLTs (un dans le groupe 80 mg et un dans le groupe 600 mg). La
MTD pour le PF-04449913 s’est établie à 400 mg administré une fois par jour.
Des 47 patients recrutés, 28 (60%) ont présenté des événements indésirables liés
au traitement, trois d’entre eux étaient de grade 4 en sévérité. Les événements
indésirables liés au traitement les plus communément relevés étaient dysgueusie
(13 [28%] patients), diminution de l’appétit (neuf [19%]), et alopécie (sept
[15%]). Aucun des 15 décès survenus au cours de l’étude n’était relié au
traitement. La pharmacocinétique a montré un schéma de décroissance proportionnelle
à la dose. La demi-vie moyenne était de 23.9h (Déviation Standard -SD- 14.0)
dans le groupe MTD. Une activité suggérée clinique comme telle était notée chez
23 (49%) patients sur 47 présentant de
malignités hématologiques. Sur la base de ces résultats, la dose recommandée
pour étude de phase 2 s’est établie à 200 mg / jour ou moins.
Sur la base de ces résultats, le PF-04449913 est actuellement objet d’études de phase 2 chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie
myéloïde aigue, et de myélofibrose. Giovanni Martinelli MD, et al, dans The
Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 26 juillet 2015.
Financement : Pfizer
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