#cell #cancerdel’ovaire #platine #chimiorésistance Les cellules T effectrices abrogent la chimiorésistance du cancer de l’ovaire médiée par le stroma dans le cancer de l’ovaire

Les cellules T abrogent la chimiorésistance des tumeurs ovariennes en altérant le métabolisme des fibroblastes du stroma du microenvironnement tumoral, révélant un point d’intersection pour une combinaison immunothérapie-chimiothérapie dans le traitement du cancer.

Les cellules effectrices et les fibroblastes sont les composantes principales du microenvironnement tumoral. Les moyens par lesquels ces interactions cellulaires influent sur la chimiorésistance restent peu clairs. Ici, nous montrons que les fibroblastes diminuent l’accumulation de platine dans le noyau des cellules ovariennes cancéreuses, résultant en une résistance à la chimiothérapie à base de platine. Nous démontrons que le glutathion et la cystéine relâchés par les fibroblastes contribuent à cette résistance. L’interféron dérivé des cellules T CD8⁺ (IFN)ɣ contrôle le contenu en glutathion et cystéine par le truchement de la régulation positive des gamma-glutamyltransérases et de la répression transcriptionnelle du système xc^- cystine et de l’antiporter glutamate via la voie de signalisation JAK/STAT1. La présence de fibroblastes du stroma et de cellules T CD8⁺ est associée négativement et positivement, respectivement, avec la survie des patients atteints de cancer de l’ovaire. Ainsi, notre travail éclaire un mode d’action pour les cellules T effectrices : elles abrogent la chimiorésistance médiée par le stroma. La capitalisation du jeu entre chimiothérapie et immunothérapie constitue un fort potentiel pour le traitement du cancer. Weimin Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 avril 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabète #réfugiés #défavorisationsocialeetmatérielle Effets à long terme d’un voisinage défavorisé sur le risque de diabète : données quasi expérimentales de suivi d’une politique de dispersion des réfugiés en Suède

Un premier groupe de réfugiés se dirige vers la gare pour quitter l'Italie vers la Suède dans le cadre du Programme de l'Union européenne pour la répartition des réfugiés.
Source iconographique: http://www.unhcr.fr/5618ac6bc.html

Bien que des études aient montré une association entre qualité du voisinage et fréquence observée de maladies chroniques, de telles associations sont potentiellement sujettes à confusion du fait de la sélection des sujets provenant de l’environnement du voisinage. Nous avons cherché à identifier les effets de causalité d’un voisinage défavorisé sur le risque de diabète de type 2, en comparant des réfugiés en Suède, soumis à dispersion active par des mesures gouvernementales vers des zones à population peu défavorisées, modérément défavorisées, ou très défavorisées.

Dans cette étude quasi-expérimentale, nous avons analysé les données du Registre National des Réfugiés arrivés en Suède, âgés de 25 à 50 ans, à un moment où la politique en matière d’asile prévoyait la dispersion aléatoire dans des zones d’habitation présentant différents niveaux de pauvreté et de chômage, de scolarisation, et de recours à l’aide sociale d’état. Les sujets composant notre échantillon étaient assignés à un voisinage très défavorisé (≥1 Écart - Type [ET] au-dessus  de la moyenne), moyennement défavorisé (situé à moins d’1 ET de la moyenne), ou peu défavorisé (≥1 ET au dessous de la moyenne). Le critère principal d’évaluation était le diagnostic nouveau de diabète de type 2 entre le 1^er janvier 2002 et le 31 décembre 2010. Nous avons utilisé une analyse de régression logistique multivariée et une régression linéaire pour évaluer les effets du niveau de défavorisation sociale et matérielle du voisinage sur le risque de diabète, tenant compte des biais (…), évaluant en outre les effets d’une exposition cumulée à différentes conditions de voisinage.

Nous avons inclus les données de 61 386 réfugiés, arrivés en Suède dans les années 1987 – 1991 et pour lesquels avait été désignée l’une des 4 833 zones prédéfinies pour leur installation. L’assignation à une zone donnée d’installation donnée (zone très défavorisée versus zone peu défavorisée)  était associée à un risque accru de diabète (odds ratio [OR] 1.22, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.07-1.38 ; p=0.001). Dans les analyses incluant les effets liés à la nature de la municipalité, la part du risque augmenté de diabète en était estimé à 0.85% (IC 95% de -0.030 à 1.728 ; p=0.058). Les effets du voisinage ont crû au cours des années, de telle façon qu’une exposition supplémentaire de 5 années à un voisinage très défavorisé versus peu défavorisé était associé à une augmentation de 9% du risque de diabète.

Cette étude fait usage d’une démarche expérimentale pré - existante entreprise par le gouvernement montrant que la défavorisation sociale et matérielle augmente le risque de diabète chez les réfugiés en Suède. Ce résultat revêt une importance particulière dans le contexte de crise concernant la situation actuelle des réfugiés en Europe. Dr Justin S White, PhD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 27 avril 2016

Financement : US National Heart, Lung, and Blood Institute, US National Center for Advancing Translational Sciences, US National Institute on Minority Health and Health Disparities, Swedish Research Council.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

#thelancet #asthme #corticostéroïdesinhalés #agonisteβ2 #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant malgré l’utilisation de corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste β2 à durée d’action prolongée : essai pivot de phase 2b portant sur plusieurs doses, randomisé en double – aveugle et contrôlé par placebo

Lors d'une crise d'asthme, le diamètre des bronches est réduit en raison d'une importante réaction inflammatoire qui conduit à la contraction des muscles lisses bronchiques et au gonflement de leur paroi. Inserm, Aline Séville
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/layout/set/print/thematiques/sante-publique/dossiers-d-information/asthme

Le dupilumab, un anticorps monoclonal entièrement humanisé contre la sous-unité α du récepteur à interleukine-4, inhibe la signalisation interleukine-4 et interleukine-13, moteurs clé de la médiation de l’inflammation de type 2. Les adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant, qui reçoivent des corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée  plus un agoniste β₂ à durée d’action prolongée nécessitent d’autres options de traitement comme thérapie d’appoint. Notre but était donc d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab comme thérapie d’appoint chez des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, déjà placés sous corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste  β₂ à durée d’action prolongée, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base.

Nous avons effectué cette étude  clinique pivot de phase 2b à groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo dans 174 sites situés dans 16 pays ou régions. Des adultes (d’âge ≥ 18 ans) avec diagnostic d’asthme depuis 12 mois ou sur la base des Recommandations de la Global Initiative for Asthma (GINA) de 2009, recevant un traitement corticostéroïde par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus un agoniste  β₂, étaient éligibles pour participer à cet essai.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1:1) pour recevoir du dupilumab 200 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines, ou le placebo, sur une période de 24 semaines. Le critère principal d’évaluation était le changement en volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS en L) entre la ligne de base et la semaine 12 chez des patients dont la numération en éosinophiles à la ligne de base était d'au moins 300 éosinophiles par μL, évaluée dans la population en intention de traiter. Les données relatives à l’innocuité ont été évaluées chez tous les patients ayant reçu au moins une dose ou une dose partielle du médicament à l’étude. (…).

769 patients (158 dans le groupe placebo et 611 dans les groupe dupilumab) ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL, les plus grands accroissements (200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0008 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0063) en VEMS comparé au placebo étaient observés à la semaine 12 avec des doses toutes les 2 semaines dans le groupe 300 mg (changement moyen 0.39 L [Erreur Standard -SE- 0.05] ; différence moyenne 0.21 [Intervalle de Confiance -IC- 0.06-0.36 ; p=0.0063) et dans le groupe 200 mg (changement moyen 0.43 L [ES 0.05] ; différence moyenne 0.26 [0.11-0.40 ; p=0.0008]) comparé au placebo (0.18 L [ES 0.05]).

De similaires accroissements étaient observés dans la population globale et dans le sous-groupe éosinophiles inférieurs à 300 par μL (population globale : 200 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; < 300 éosinophiles par μL : 200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0034 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0086), et ils étaient maintenus jusqu’à la semaine 24.

De la même façon, le dupilumab administré toutes les 2 semaines a produit les plus importantes diminutions des taux annualisés d’exacerbations  dans la population générale (70-70.5%), dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL (71.2-80.7%), et dans le sous-groupe avec moins de 300 éosinophiles par μL (59.9-67.6%). 

Les évènements indésirables les plus communs sous dupilumab en comparaison du placebo étaient infections du tractus respiratoire supérieur (33-41% versus 35%) et réactions au niveau du site d’injection (13-26% versus 13%).

Le dupilumab a provoqué une augmentation de la fonction pulmonaire et diminué les exacerbations chez les patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base, et ils ont présenté en outre un profil d’innocuité favorable ; ainsi, en complément aux corticostéroïdes inhalés plus agoniste β₂ à durée d’action prolongée, le dupilumab pourrait améliorer la vie des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant en comparaison de la seule thérapie standard. Prof Sally Wenzel MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 26 avril 2016

Financement : Sanofi-Genzyme et Regeneron

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #cerveau #organoïde #bioréacteur #Zika Organoïdes du cerveau région-spécifiques utilisant des mini-bioréacteurs pour la modélisation de l’exposition à ZIKV*

Le virus Zika infecte de manière préférentielle les progéniteurs neuronaux d’organoïdes corticaux à un stade précoce, générés par un bioréacteur à agitation centrifuge miniaturisé, résultant en une suppression de la prolifération, une augmentation de la mort cellulaire, et des caractéristiques macroscopiques ressemblant à une microcéphalie. 

Les organoïdes cérébraux, cultures tridimensionnelles modélisant l’organogénèse, fournissent une plateforme d’investigation nouvelle du développement du cerveau humain. Toutefois, leur coût élevé, leur variabilité, et l’hétérogénéité des tissus en limitent l’utilisation. Ici, nous développons un bioréacteur à agitation centrifuge miniaturisé (SpinΩ) pour générer des organoïdes spécifiques du cerveau antérieur à partir de cellules souches humaines pluripotentes induites. Ces organoïdes reconstituent les caractéristiques clé du développement cortical humain, comprenant notamment l’organisation de la zone progénitrice, l’expression génique, et, en particulier, une couche externe de cellules gliales radiaires spécifiques à l’espèce humaine. Nous avons également développé des protocoles pour le développement d’organoïdes du mésencéphale et de l’hypothalamus. Enfin, nous avons employé la plateforme des organoïdes du mésencéphale pour modéliser l’exposition au virus Zika (ZIKV). Des analyses quantitatives ont aussi révélé une infection productive préférentielle de progéniteurs neuronaux avec des souches ZIKV africaines ou asiatiques. L’infection ZIKV mène à une mort cellulaire augmentée et une prolifération diminuée,  résultant en un volume de couche de cellules neuronales diminuée ressemblant à une microcéphalie. Pris dans leur ensemble, nos organoïdes spécifiques aux régions du cerveau et SpinΩ fournissent une plateforme accessible et versatile pour la modélisation du développement du cerveau humain et de ses pathologies ; ainsi que pour le test de composés, incluant les médicaments antiviraux potentiels contre ZIKV. Xuyu Qian et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 22 avril 2016

*Virus Zika

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #tabagisme #sevragetabagique #varenicline #bupropion #patchdenicotine Innocuité et efficacité neuropsychiatrique de la varenicline, du bupropion, et du patch de nicotine chez les fumeurs avec ou sans troubles psychiatriques (EAGLES) : essai randomisé en double insu et contrôlé par placebo

Effet du tabagisme sur la fonction respiratoire d'après le site TabacNet. VEMS = Volume Expiratoire Maximum Seconde
Source: http://www.oncoprof.net/Generale2000/g02_Prevention/Index/Index_pr07.inc.php

De nombreuses questions se posent quant à l’innocuité neuropsychiatrique des médicaments indiqués dans la cessation du tabagisme, à savoir varenicline et bupropion. Leur efficacité par rapport au patch de nicotine repose principalement sur des comparaisons indirectes, et il n’y a que peu d’information disponible relative à l’innocuité et l’efficacité chez les fumeurs atteints de troubles psychiatriques. Nous avons comparé le risque sécuritaire et l’efficacité de la varenicline et du bupropion avec le patch de nicotine et le placebo chez des fumeurs avec ou sans troubles psychiatriques.

Nous avons effectué un essai randomisé en double aveugle, triple placebo, contrôlé par placebo et par produit actif (patch de nicotine ; 21 mg par jour) de varenicline (1 mg deux fois par jour) et bupropion (150 mg deux fois par jour) pendant 12 semaines avec 12 semaines de suivi sans traitement effectué dans 140 centres (centres d’études cliniques, cliniques hospitalo-universitaires, et cliniques de jour) situés dans 16 pays entre le 30 novembre 2011 et le 13 janvier 2015. Les participants étaient des fumeurs déterminés à abandonner le tabagisme, avec ou sans troubles psychiatriques, et qui participaient à une brève séance de conseil à la cessation du tabagisme à chaque visite. La randomisation était générée par ordinateur (1:1:1:1). Ni les participants, ni les investigateurs, ni le personnel de recherche n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Le critère principal d’évaluation était l’incidence (résultante de mesure de plusieurs évènements indésirables modérés et sévères). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité des traitements était une abstinence confirmée biochimiquement, durant les semaines 9 à 12. Tous les participants répartis de manière aléatoire étaient inclus dans l’analyse d’efficacité et ceux qui recevaient le traitement étaient inclus dans l’analyse de sécurité. (…).

8 144 participants ont été répartis de manière aléatoire, 4 116 ont été inclus dans la cohorte psychiatrique (4 074 d’entre eux ont été inclus dans l’analyse d’innocuité) et 4 028 dans la cohorte non-psychiatrique (3 984 d’entre eux ont été inclus dans l’analyse d’innocuité). Dans la cohorte non psychiatrique, 13 (1.3%) participants sur les 990 ont rapporté des évènements indésirables neuropsychiatriques modérés et graves  dans le groupe varenicline, 22 (2.2%) participants sur les 989 dans le groupe bupropion, 25 participants (2.5%) sur les 1 006 dans le groupe patch de nicotine, et 24 participants (2.4%) sur 999 dans le groupe placebo. Les différences de risque (DRs) varenicline-placebo et bupropion-placebo relatives aux évènements indésirables neuropsychiatriques modérés et graves étaient de -1.28 (Intervalle de Confiance -IC- 95% de -2.40 à -0.15) et de -0.08 (de -1.37 à 1.21), respectivement ; les DRs des comparaisons avec le patch de nicotine était de -1.07 (de -2.21 à 0.08) et 0.13 (de -1.19 à 1.45), respectivement.

Dans la cohorte psychiatrique,  des évènements indésirables neuropsychiatriques modérés et sévères ont été rapportés chez 67 (6.5%) des 1026 participants du groupe varenicline, 68 (6.7%) des 1 017 participants du groupe bupropion, 53 (5.2%) des 1016 participants du groupe patch de nicotine, et 50 (4.9%) des 1 015 participants du groupe placebo. 

Les DRs des comparaisons varenicline-placebo et bupropion-placebo étaient de 1.59 (IC 95% de -0.42 à 3.59) et de 1.78 (de -0.24 à 3.81), respectivement ; les DRs versus le patch de nicotine étaient de 1.22 (de -0.81 à 3.25) et de 1.42 (de -0.63 à 3.46), respectivement. 

Les participants du groupe recevant la varenicline ont atteint des taux d’abstinence plus élevés que ceux sous placebo (odds ratio [OR] 3.61, IC 95% de 3.07 à 4.24), patch de nicotine (1.68, de 1.46 à 1.43) et bupropion (1.75, de 1.52 à 2.01). Les participants sous bupropion et patch de nicotine ont atteint des taux d’abstinence plus élevés que ceux sous placebo (OR 2.07 [de 1.75 à 2.45] et 2.15 [de 1.82 à 2.54], respectivement). Entre cohortes, les évènements indésirables les plus fréquents par groupe de traitement étaient nausée (varenicline, 25% [511 sur 2 016 participants]), insomnie (bupropion, 12% [245 sur 2 006 participants]), rêves anormaux (patch de nicotine, 12% [251 sur 2 022 participants]), et maux de tête (placebo, 10% [199 sur 2 014 participants]). La comparaison de l’efficacité du traitement n’a pas présenté de différence entre les cohortes.

Cette étude n’a pas montré d’accroissement significatif en évènements indésirables imputables à la varenecline ou le pupropion concernant le patch de nicotine ou le placebo. La varencicline s’est révélée plus efficace que le placebo pour ce qui est de l’aide apportée aux fumeurs pour atteindre l’abstinence, alors que le bupropion et le patch de nicotine se sont montrés plus efficaces que le placebo. Prof Robert M Anthenelli MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 avril 2016

Financement : Pfizer et GlaxoSmithKline

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ   

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 20 avril au 24 avril 2016 inclus

Etretat, Seine Maritime, France
Source iconographique: http://location-etretat-colibri.com/

Votre blog Actualités Scientifiques - Médicales fait actuellement relâche. Les posts reprendront le 25 avril 2016. Merci de votre fidélité!

#thelancet #thrombocytopénieimmune #plaquettes #romiplostim Romiplostim chez des enfants atteints de thrombocytopénie immune : étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo

Les plaquettes sanguines sont des cellules sans noyau formées dans la moelle osseuse. Elles jouent un rôle essentiel dans la coagulation car elles forment des agrégats qui vont "boucher" une blessure juste après qu'elle se produise avant que les autres facteurs de la coagulation ne se déclenchent. Leur durée de vie moyenne est de 9 jours.

Source iconographique et légendaire: http://www.doctissimo.fr/html/sante/analyses/sa_1052_plaquettes.htm

L’agoniste du récepteur de la thromboietine, le romiplostim, pourrait être un traitement efficace chez les enfants symptomatiques atteints de thrombocytopénie immune chronique. Notre but était de d’étudier si l’administration du romiplostim est sûre et efficace chez les enfants atteints de thrombocytopénie immune sur une durée de plus de six mois.

Dans cette étude de phase 3 en double-aveugle, les participants éligibles étaient des enfants atteints de thrombocytopénie immune âgés de 1 an à 17 ans, avec une numération plaquettaire de 30 x 10⁹/L (moyenne de deux mesures effectuées pendant la période d’examen préliminaire) excluant tout échantillon discret présentant une numération supérieure à 35 x 10⁹; recrutés dans 27 sites situés aux USA, Canada, et Australie. Les participants étaient répartis de manière aléatoire (2:1) à l’aide d’un système de réponse vocale interactive, pour recevoir le romiplostim ou le placebo toutes les semaines pendant 24 semaines, stratifiés par âge (de 1 an à <6 ans, de 6 ans à 12 ans, de 12 ans à <18 ans), en ajustant la dose hebdomadaire de 1 μg/kg à 10 μg/kg de manière à cibler des numérations de plaquettes à un niveau se situant de 50 à 200 x 10⁹/L. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. L’analyse primaire a inclus tous les patients randomisés et l’analyse de sécurité a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du produit à l’étude. Le critère principal de mesure, à savoir une réponse plaquettaire durable, était définie comme l’atteinte d’une réponse plaquettaire sur une base hebdomadaire régulière (numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/L sans recours à un médicament de secours au cours des 4 semaines précédentes) au cours des 6 ou 8 semaines précédant la fin de l’étude (semaines 18-25). (…).

Entre le 24 janvier 2012 et le 3 septembre 2014, 62 patients ont été répartis de manière aléatoire ; 42 pour recevoir le romiplostim et 20 pour recevoir le placebo. Une réponse plaquettaire durable était observée chez 22 (52%) patients du groupe romiplostim et deux (10%) du groupe placebo (p=0.002, odds ratio 9.1 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.9-43.2]). Des niveaux de réponse plaquettaire durable obtenus avec romiplostim exprimés par âge étaient de 38% (3/8) pour le sous-groupe de 1 an à <6 ans, 56% (10/18) pour le sous-groupe de  6 ans à <12 ans, et 56% (9/16) de 12 ans à <18 ans. Un (5%) patient sur 19 du groupe placebo a présenté des évènements indésirables graves en comparaison des 10 (24%) comptabilisés dans le groupe romiplostim. De ces évènements indésirables graves, maux de tête et thrombocytose, chez un (2%) patient sur 42 du groupe romiplostim, ont été considérés comme liés au traitement. Aucun patient n’est sorti d’étude du fait d’évènements indésirables.

Chez les enfants atteints de thrombocytopénie immune chronique, le romiplostim a induit un niveau élevé de réponse plaquettaire, sans nouveaux signaux d’alerte d’innocuité. Des études romiplostim en cours fourniront des données complémentaires comme l’efficacité à long terme, la sécurité, et la rémission chez les enfants atteints de thrombocytopénie immunitaire. Prof Michael D Tarantino MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 18 avril 2016

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #dengue Fardeau économique global de la dengue : analyse systématique

Source: http://www.esculape.com/fmc2/dengue.html

La dengue représente un important fardeau économique. Les cas d’infections au virus de la dengue non rapportés ou méconnus rendent la mesure de l’étendue de l’épidémie de dengue difficile à évaluer, et les estimations de l’incidence et des coûts engendrés par la dengue montrent un haut degré d’incertidude. Des mesures objectives, systématiques et comparables du fardeau de la dengue nécessitent le suivi des progrès accomplis, l’évaluation de l’application et du financement de stratégies de contrôle préventif ; et de mieux orienter les politiques de santé. Nous avons estimé le fardeau économique global de la dengue par pays et par super-région (groupes de pays similaires sur le plan épidémiologique).

Nous avons utilisé les dernières données recueillies en matière d’incidence de la dengue fournies par l’Institut des Indicateurs et de l’Évaluation de la Santé sur l’étude sur la charge mondiale de morbidité 2013 et d’autres données source pour qualifier et quantifier le fardeau économique et symptomatique des cas de dengue dans les 141 pays et territoires où la transmission de la dengue y est reconnue comme active. À partir de la littérature scientifique et des régressions, nous avons estimé les cas et les coûts par contexte, incluant le contexte non-médical, pour tous les pays et territoires.

Nos estimations globales suggèrent qu’en 2013, on a comptabilisé 58.40 millions de cas d’infections dues au virus de la dengue au total (Intervalle d’Incertitude 95% [II 95%] 24 millions – 122 millions), incluant les 13 586 cas à issue fatale comptabilisés (II 95% 4200-34700), et que le coût total annuel de la dengue était de 8.9 milliards US$ (II 95% 3.7 milliards – 19.7 milliards). Les contextes globaux d’identification des cas de dengue était de 18% lors d’admissions à l’hôpital, de 48% en ambulatoire, et de 34% en contexte non-médical.

Le coût global de la dengue est substantiel, et si les stratégies de contrôle pouvaient réduire l’étendue de l’épidémie de dengue de manière appréciable, des milliards de dollars pourraient potentiellement être épargnés. En estimant ainsi le coût de la dengue par pays et par contexte, cette étude contribue aux besoins d’évaluation nécessaires aux décideurs politiques, donneurs, développeurs, et chercheurs en matière d’évaluation des interventions à mener contre la dengue, et plus particulièrement pour ce qui est de la mise sur le marché d’un vaccin contre la dengue et de développement prometteurs concernant d’autres technologies. Prof Donald S Shepard, PhD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 15 avril 2016

Financement : Sanofi Pasteur

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#Cell #exclusif #aprosine #profibrilline #glucose #insuline #productionhépatiquedeglucose Aprosine, hormone protéique glycogénique induite par le jeûne

L’aprosine circulante, une hormone protéique, répond à de faible niveaux de glucose dans l’alimentation, en déclenchant le relâchement de glucose issu des réserves hépatiques dans la circulation ; de faibles niveaux d’aprosine circulante protègent, en revanche, contre l’hyperinsulinémie associée au syndrome métabolique.    

Le relâchement par le foie de glucose vers la circulation est essentiel à fonction et à la survie du cerveau pendant les périodes de jeûne ; ce relâchement est modulé par toute une série d’hormones de régulation du glucose plasmatique. Nous avons identifié une hormone induite par le jeûne qui module le relâchement du glucose hépatique. Il s’agit d’un produit issu du clivage en c-terminal de la profibrilline, et nous l’avons nommé aprosine. L’aprosine est sécrétée par le tissu adipeux blanc, elle est présente dans le sang circulant à des concentrations nanomolaires; elle est recrutée par le foie où elle active la voie de signalisation protéine G-AMPC-PKA, résultant en un relâchement rapide de glucose dans la circulation. Les humains et les souris présentant une résistance à l’insuline montrent des niveaux élevés d’aprosine, et sa perte de fonction par des moyens immunologiques ou génétiques provoque un abaissement prononcé du glucose et de l’insuline, secondairement  à la baisse de production hépatique de glucose. L’aprosine représente ainsi les caractéristiques d’une hormone glycogénique, et son ciblage à visée thérapeutique pourrait être bénéfique dans le diabète de type II et le syndrome métabolique. Chase Romere, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2016

Source iconographique, légendaire, et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetpsychiatry #prisonnier #actesdeviolence #drogue #alcool Prédiction de récidive de perpétration d’actes de violence après sortie de prison : dérivation et validation externe d’un outil évolutif

Avant-bras de prisonnier.
Source iconographique: https://lorrainenationaliste.files.wordpress.com/2014/12/prisonnier-22.jpg

Plus de 30 millions de personnes sortent de prison chaque année dans le monde, incluant un groupe de personnes à haut risque de perpétration d’actes de violence interpersonnelle. Du fait de l’importante incohérence et de l’inefficace identification de ceux qui pourraient bénéficier d’interventions dans le but de réduire ce risque, nous avons développé et validé une règle pour la prédiction du risque de violences commises chez les prisonniers relâchés.

Nous avons effectué une étude de cohorte sur une population de personnes venant de purger leur peine de prison (incarcération effective), en Suède. Grâce aux couplages effectués à l’aide de registres basés sur la population, nous avons développé des modèles prédictifs de dérivation dans le but de déterminer la force de l’historique de criminalité obtenue en routine, ainsi que les facteurs cliniques et sociodémographiques à l’aide du modèle de régression  aléatoire proportionnelle de Cox (Cox), et les avons testés par validation externe. Nous avons mesuré la discrimination et la calibration pour prédiction de notre critère principal de prédiction d’évaluation de récidive de perpétration d’actes de violence à 1 an et 2 ans après libération, en utilisant les seuils de 10% pour le risque à 1 an et de 20% pour le risque à 2 ans.

Nous avons identifié une cohorte de 47 326 prisonniers ayant purgé leur peine d’incarcération en Suède entre 2001 et 2009, avec 11 263 incidents de récidive de perpétration d’actes de violence au cours de cette période. Nous avons développé un modèle de dérivation en 14 paramètres mesurés pour la prédiction de récidive d’actes de violence et l’avons testé en validation externe (assignant 37 100 sujets au groupe de dérivation et 10 226 au groupe de validation). Le modèle a permis des mesures fiables de discrimination (index c de Harrel 0.74) et de calibration. Pour ce qui est du risque de récidive d’actes de violence à un an, la sensibilité était de 76% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 73-79) et la spécificité de 61% (IC 95% 60-62). Les résultats prédictifs positifs et négatifs étaient de 21% (IC 95% 19-22) et de 95% (IC 95% 94-96), respectivement. À 2 ans, la sensibilité était de 67% (IC 95% 64-69) et spécificité était de 70% (IC 95% 69-72). Parmi les sujets avec risque prédictif de récidive d’actes de violence de 50% ou plus, 88% présentaient des troubles dus à la consommation de stupéfiants et d’alcool. Nous avons utilisé le modèle pour générer un calculateur de risque (OxRec) simple, accessible en libre accès sur internet.

Nous avons développé, dans une population de prisonniers incarcérés  en Suède, un modèle prédictif de décision de libération de prisonniers incarcérés par identification de ceux qui présentent un faible risque futur de perpétration d’actes de violence, et de ceux présentant un risque élevé de récidive de perpétration d’actes de violence et pour qui un traitement contre l’abus de stupéfiants et d’alcool serait bénéfique. Prof Seena Fazel, MD, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2016

Financement : Wellcome Trust, the Swedish Research Council, and the Swedish Research Council for Health, Working Life and Welfare.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetpsychiatry #dépression #anxiété Élargissement de l’accès au traitement de la dépression et de l’anxiété: analyse globale du retour sur investissement

Les cinq maladies mentales les plus connues sont les suivantes: schizophrénie, trouble bipolaire ou psychose maniacodépressive, dépression sévère et persistante, troubles de la personnalité limite ou borderline et trouble obsessionnel ou TOC.
Source iconographique et légendaire: http://www.e-sante.fr/5-maladies-mentales-plus-connues/actualite/1526 

Les troubles dépressifs et anxieux sont des troubles très fréquents et très invalidants ; résultant non seulement en une immense misère et perte de santé humaines, mais aussi en une baisse du rendement économique. Ici, nous proposons un cas d’investissement global qui permettrait de renforcer les réponses au fardeau de santé publique et au fardeau économique que représentent la dépression et les troubles anxieux.

Dans cette analyse globale de retour sur investissement, nous avons fait usage du module de santé mentale de l’outil OneHealth pour calculer les coûts de traitements et les bénéfices de santé à prévoir entre 2016 et 2030, dans 36 pays. Nous partons du principe que le taux de couverture du traitement sera en croissance linéaire. Nous avons tablé sur une modeste amélioration de 5% à la fois en matière de capacité à travailler et de productivité au travail comme résultats du traitement, et l'avons par la suite associée aux taux d’activité et au produit intérieur brut par travailleur, prévalant dans chaque pays.

La valeur actuelle nette d’investissement nécessaire à l’accroissement de l’efficacité de couverture de traitement des troubles dépressifs et anxieux est estimée à 147 milliards US$. Le retour sur investissement estimé en est également substantiel. En termes d’impact sur la santé, l’accroissement de la couverture en traitement conduit à 43 millions d’années supplémentaires de vie saine sur toute la période d’accroissement de l’effort. Placer une valeur économique sur toutes ces vies-années saines gagnées représente une valeur nette de 310 milliards US$. De même que ces bénéfices intrinsèques associés à l’amélioration de la santé, l’accroissement des traitements des troubles mentaux communs mène également à un substantiel gain en productivité (valeur actuelle nette de 230 milliards US$ pour ce qui est du résultat dû à l’accroissement des traitements pour dépression et 169 milliards US$ pour ce qui est des troubles anxieux). Au sein des groupes de revenus pris dans chaque pays, le rapport bénéfice/coût était de 2.3-3.0 sur 1 lorsque les bénéfices économiques seuls étaient pris en considération, et de 3.3-5.7 sur 1 lorsque la valeur des bénéfices sur la santé était également incluse dans l’évaluation.  

L’analyse du retour sur investissement du type de celle qui est rapportée ici peut contribuer fortement à un investissement à l’équilibre de l’action à mener pour faire face au fardeau des troubles mentaux les plus communs dans le monde. Dr Dan Chisholm, PhD, et al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2016

Financement : Grand Challenges Canada

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #dabrafenib #BRAFkinase #BRAFV600E Dabrafenib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé BRAFV600E-positif : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Adénocarcinome bronchique. Marquage du récepteur de la neurotensine.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Des mutations activatrices BRAF^V600E (Val600Glu) sont rencontrées chez environ 1-2% des adénocarcinomes du poumon, qui pourraient fournir une opportunité de traitement ciblé chez ces patients. Le dabrafenib est un inhibiteur sélectif de la BRAF kinase, administré per os. Nous avons effectué un essai, afin d’évaluer l’activité clinique du dabrafenib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé positif pour la mutation BRAF^V600E.

Dans cette étude multicentrique ouverte de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de CBNPC métastatique BRAF^V600E de stade IV, préalablement traités  ou non préalablement traités. Les patients ont reçu du dabrafenib 150 mg deux fois par jour. Le critère principal d’évaluation était la mesure de la réponse globale au traitement par l’investigateur, effectuée chez des patients qui qui avaient reçu au moins une dose de dabrafenib ; la sécurité était aussi évaluée dans cette population. La présente étude est encore en cours ; il n’y a plus de recrutement de patients. (…).

Entre le 3 août 2011 et le 25 février 2014, 84 patients ont été recrutés, dont six d’entre eux avait déjà reçu un traitement systémique contre le CBNPC. 26 sujets sur les 78 patients ont obtenu une réponse globale au traitement, selon les mesures effectuées par l’investigateur (33% [Intervalle de Confiance -IC- 23-45]). Quatre des six patients préalablement traités et inclus dans la présente étude ont obtenu une réponse objective au traitement. Un  patient est décédé d’une hémorragie intracranienne due à la prise du médicament à l’étude, selon l’investigateur. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 35 (42%) patients sur 84. L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquent était carcinome épidermoïde de la peau chez dix (12%) patients, asthénie chez quatre (5%), et carcinome basocellulaire chez quatre (5%).

Le dabrafenib a montré une activité clinique dans le CBNPC BRAF^V600E-positif. Nos résultats suggèrent que le dabrafenib pourrait représenter une option de traitement chez cette population de patients chez lesquels les options thérapeutiques sont limitées. David Planchard MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2016

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #perceptionsensorielle #entréessomatosensorielles Rôle émergent de la perception sensorielle dans le vieillissement et le métabolisme

Section de la peau d'une souris après immunohistochimie. En vert: les projections des neurones somatosensoriels; en rouge: les cellules de Merkel formant un collier autour d'un follicule pileux.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/layout/set/print/espace-journalistes/les-nerfs-a-fleur-de-peau

La perception sensorielle comprend le goût, l’odorat de même que les entrées somatosensorielles (douleur, chaleur, et entrées mécanosensorielles), qui sont détectées par de multiples récepteurs sensoriels. Ces récepteurs sensoriels sont présents dans des neurones ciliés où ils détectent des changements en conditions environnementales et participent aux prises de décisions aussi diverses que le choix de nourriture, l’évitement de situations dommageables ; permettant ce faisant d’assurer la survie chez les métazoaires. De récentes études génétiques, cependant, indiquent que la perception sensorielle joue un rôle additionnel dans les fonctions physiologiques, notamment en exerçant un contrôle sur les processus énergétiques homéostatiques et sur la longévité, par le truchement des circuits neuronaux provenant des tissus sensoriels. Ici, nous passons en revue sur la manière dont ces résultats redéfinissent la signalisation métabolique et établissent ce faisant un rôle primordial dans les processus sensoriels neuroendocriniens dans le contrôle de la santé et de la longévité, avec pour but de mieux exploiter ces connaissances dans la gestion des pathologies liées au vieillissement. Céline E. Riera, Andrew Dillin, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 8 avril 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #MPOC #exacerbations #éosinophiles Numération sanguine des éosinophiles et dans le cas de maladie pulmonaire obstructive chronique sévère après retrait des corticostéroïdes inhalés : analyse post-hoc de l’essai WISDOM

Patient atteint de MPOC.
Source: http://oriimcq.oiiq.org/volume-02-numero-01/tendances-infirmieres

La numération sanguine des éosinophiles pourrait prédire la réponse aux corticostéroïdes inhalés (CSI) chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et un historique d’exacerbations. Nous avons utilisé les données de l’essai WISDOM pour évaluer si les patients atteints de MPOC présentant une numération sanguine des éosinophiles plus élevée étaient plus susceptibles de présenter des exacerbations si les CSI leur étaient retirés.

WISDOM est un essai randomisé à groupes parallèles effectué sur une période de 12 mois au cours duquel  les patients ont reçu 18 μg de tiotropium, 100 μg de salmeterol, et 1 000 μg de fluticasone propionate tous les jours pendant 6 semaines, puis répartis de manière aléatoire (1:1) de manière électronique pour continuer le traitement CSI ou un traitement CSI réduit pendant 12 semaines.  Nous avons effectué une analyse post-hoc après retrait complet du traitement CSI (mois 3 à 12) afin de comparer le taux d’exacerbations et la durée nécessaire à leurs résolutions sur la base d’une numération des sous-groupes d’éosinophiles sanguins définis selon les niveaux de seuil de significativité sur le plan clinique. (…).

Sur les 2 296 patients recevant un traitement après retrait du CSI, le taux d’exacerbations modérées ou sévères était plus élevé dans le groupe de patients auxquels le CSI était retiré versus le groupe de patients à CSI maintenu, chez les patients avec numération sanguine des éosinophiles (sur le nombre total de globules blancs) de 2% ou plus (taux 1.22 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.02-1.48]), 4% ou plus (1.63 [1.19-2.24]), et 5% ou plus (1.82 [1.20-2.76]). La croissance du taux d’exacerbations était plus prononcée, au fur et à mesure que les niveaux de seuil des éosinophiles s’élevaient, avec une interaction significative entre traitement et sous-groupe de patients présente chez 4% et 5% des sujets seulement. Des résultats similaires ont été observés pour des numérations seuil d’éosinophiles de 300 cellules par μL et de 400 cellules par μL, et les sous-groupes s’excluant mutuellement.

Les numérations sanguines d’éosinophiles au dépistage étaient liées aux taux d’exacerbations après retrait complet du CSI chez des patients atteints de MPOC  sévère ou très sévère avec historique d’exacerbations. Nos données suggèrent que les comptes de 4% ou plus ou de 300 cellules par μL ou plus, pourraient identifier un effet délétère du retrait du CSI, un effet non relevé chez la plupart des patients présentant des numérations sanguines d’éosinophiles inférieures à ces seuils. Dr Henrik Watz, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 7avril 2016

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #diabète #épidémiologie Tendance du diabète au niveau mondial depuis 1980 : analyse mutualisée de 751 études de population réunissant 4.4 millions de participants

Le diabète est caractérisé par un excès de sucre dans le sang.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/sante/maladie/complications-diabete/quest-ce-que-cest

L’un des objectifs globaux en matière de maladies non-transmissibles est de stopper, à l’horizon 2025, la prévalence du diabète standardisée selon l’âge à ses niveaux de 2010. Notre but était d’estimer la tendance du diabète au niveau mondial, avec quelle probabilité les pays atteindront leur objectif global, et comment les évolutions concernant la prévalence de la maladie prises en considération avec la croissance et le vieillissement de la population, sont de nature à influer sur le nombre d’adultes atteints de diabète.

Nous avons mutualisé les données à partir d’études basées sur la population dont l’objet était de collecter des données sur le diabète par le truchement de la mesure de ces biomarqueurs. Nous avons utilisé un modèle hiérarchique bayésien pour estimer les tendances de prévalence du diabète – défini par un niveau de glycémie à jeun de 7.0 mmol/L ou plus, ou un historique de diagnostic de diabète, ou une utilisation d’insuline ou de médicaments hypoglycémiants pris per os – dans 200 pays ou territoires répartis dans 21 régions, par sexe, de 1980 à 2014. Nous avons également calculé la probabilité à postériori de réaliser l’objectif diabète - mentionné ci-dessus*- si la tendance observée à partir des années 2000 se confirme.

Nous avons mutualisé les données extraites de 751 études ayant réuni 4 372 000 adultes au total originaires de 146 des 200 pays sur lesquels nous effectuons des estimations. La prévalence globale du diabète standardisée par l’âge a crû de 4.3% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.4 - 7.0) en 1980 à 9.0 % (7.2 – 11.1) chez les hommes, et de 5.0% (2.9-7.9) à 7.9% (6.4-9.7) chez les femmes. Le nombre d’adultes atteints de diabète dans le monde a crû de 108 millions en 1980 à 422 millions en 2014 (28.5% imputables à la croissance en prévalence, 39.7% imputables à la croissance de la population et de son vieillissement, et 31.8% imputables à l’interaction entre ces deux facteurs). La prévalence du diabète standardisée par l’âge la plus faible était observée en Europe du Nord-Ouest, et la plus élevée en Polynésie et en Polynésie, en 2014, se situant à presque 25%, suivi par la Mélanésie, le Moyen-Orient et l’Afrique du Nord.

Entre 1980 et 2014, peu de changements ont été observés en termes de prévalence du diabète standardisée par l’âge chez les femmes adultes en Europe de l’Ouest Continentale, bien que la prévalence brute se soit vue croître du fait du vieillissement de la population, au cours de cette même période. En revanche, la prévalence de la maladie standardisée par l’âge a crû de 15 points de pourcentage chez les hommes et chez les femmes en Polynésie et Micronésie. En 2014, les Samoa américaines ont présenté le plus haut niveau de prévalence du diabète au niveau national (>30% dans les deux sexes), avec une prévalence standardisée par l’âge se situant à des niveaux supérieurs de 25% par rapports aux niveaux observés dans d’autres îles de Polynésie et de Micronésie. 

Si la tendance observée après les années 2000 se confirme, la probabilité de réaliser l’objectif de stopper la croissance en prévalence du diabète à l’horizon 2025 - de la ramener aux niveaux de 2010, de fait - au niveau mondial est inférieure à 1% chez les hommes et de 1% chez les femmes.

Seuls neuf pays pour les hommes et 29 pays pour les femmes, situés principalement en Europe de l’Ouest, présentent une probabilité de 50% ou supérieure à 50% de réaliser l’objectif.

Depuis 1980, la prévalence du diabète standardisée par l’âge a crû; ou, au mieux, est restée inchangée dans chaque pays inclus dans cette étude. En prenant en considération la croissance et le vieillissement de la population, cette croissance a presque fait quadrupler le nombre d’adultes atteints de diabète dans le monde. Le fardeau du diabète, à la fois en termes de prévalence et de nombres d’adultes atteints, a présenté une croissance plus forte dans les pays à faibles revenus et à revenus moyens que dans les pays à hauts revenus. Collaborateurs du Groupe d’Etude des Facteurs de Risques de Maladies Non Transmissibles, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 avril 2016

*Note du traducteur

Financement : Wellcome Trust

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #insuffisancecardiaqueischémique #thérapiecellulaire #ixmyelocel Ixmyelocel-T chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque ischémique : essai prospectif randomisé en double aveugle

Représentation schématique d'un coeur présentant un infarctus du myocarde (ischémie myocardique).
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/la-therapie-cellulaire-pour-reparer-le-caeur-apres-infarctus

L’ixmyelocel-T est une thérapie multicellulaire élargie fournie par la propre moelle osseuse d’un patient par deux types clé de cellules mononuclées de moelle osseuse en phase d’expansion : cellules souches mésenchymateuses CD 90+ et macrophages CD45+ CD14+ autofluorescents+ activés. Des essais cliniques de phase précoce suggèrent que l’administration par voie intracoronarienne de ixmyelocel T pourrait améliorer les résultats en matière clinique, fonctionnelle, symptomatique, et en termes de qualité de vie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque due à une cardiomyopathie dilatée ischémique. Notre but était de d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’injection d’ixmyelocel-T par voie transendocardiaque chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque et de fractions d’éjection réduites.

Dans cet essai de phase 2B randomisé en double-aveugle contrôlé par placebo (ixCELL-DCM), des patients issus de 31 sites en Amérique du Nord atteints d’insuffisance cardiaque de classe III ou  IV - selon la New York Heart Association (NYHA) du fait d’une cardiomyopathie dilatée ischémique, qui présentaient une fraction d’éjection ventriculaire de 35% ou moins, étaient porteurs d’un défibrillateur automatique implantable (DAI), étaient non éligibles pour procédure de revascularisation, ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir ixmyelocel -T ou le placebo au moment de l’aspiration de la moelle osseuse et suivis sur une période de 12 mois. La randomisation a été effectuée à l’aide d’un système de réponse vocale et internet interactif. Le pharmacien, le médecin traitant et le coordinateur sur chaque site avait accès au tableau de randomisation ; en revanche, l’équipe de suivi des sujets de l’étude n’y avaient pas accès (soumission complète à l’aveugle). Le critère principal de l’étude était matérialisé par la résultante des paramètres suivants : décès toutes causes confondues, admission à l’hôpital, et visites en clinique non planifiées pour traitement d’une insuffisance cardiaque aigue ou décompensée prescrites par un comité d’évaluation par des experts indépendants. Les analyses primaires d’efficacité, ainsi que les analyses d’innocuité ont été effectuées sur population en intention de traiter modifiée. (…).

Entre le 2 avril 2013 et le 28 janvier 2015, 126 participants ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir l’imyelocel-T (n=60) ou le placebo (n=66). 114 (90%) patients constituaient la population en intention de traiter modifiée, et 109 (87%) ont été inclus dans l’analyse per-protocole primaire d’efficacité (58 patients du groupe ixmyelocel-T et 51 patients du groupe placebo). Le critère primaire d’efficacité a été observé chez 47 patients : 50 évènements chez 25 (49%) patients sur 51 ont été constatés dans le groupe placebo et 38 évènements chez 22 (38%) patients sur 58 ont été constatés dans le groupe ixmyelocel-T, représentant une diminution de 37% en évènements cardiovasculaires en comparaison du groupe placebo (risque relatif 0.63 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.42-0.97] ; p=0.0344). 41 (75%) participants sur 51 appartenant au groupe placebo ont présenté des évènements indésirables graves versus 31 (53%) participants sur 58 appartenant au groupe ixmyelocel-T (p=0.0197).

Au mieux de notre connaissance, ixCELL-DCM représente l’étude de thérapie cellulaire la plus importante effectuée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque, jusqu’à présent. L’administration de ixmyelocel-T par voie transendocardiaque chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque et d’une fraction d’éjection réduite du fait d’une cardiomyopathie dilatée ischémique a eu pour résultat une diminution significative des évènements cardiaques constatés par un comité d’experts en comparaison du groupe placebo, conduisant ce faisant à de meilleurs résultats chez les patients. Dr Amit N Patel, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2016

Financement : Vericel Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #scorederisquedesaignement #fibrillationauriculaire #AVC Nouveau calcul du score de risque de saignement ABHC (Âge, Biomarqueurs, Historique Clinique) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire : étude de dérivation-validation

La fibrillation auriculaire est une maladie chronique qui résulte le plus souvent du vieillissement de l'oreillette (cavité supérieure du coeur). Au lieu de se contracter de façon régulière et ordonnée, le coeur "vibre". Le rythme cardiaque est rapide et irrégulier.
Source iconographique et légendaire: http://fr.medipedia.be/fibrillation-auriculaire/testimonial_fibrillation-auriculaire-recidives

Le bénéfice d’un traitement anticoagulant dans les cas de fibrillation auriculaire est basé sur un équilibre entre une réduction de l’incidence des AVCs ischémiques et l’augmentation de l’incidence de saignements importants. Notre but était de développer et valider une nouvelle méthode d’évaluation du risque basée sur un nouveau calcul du score de risque de saignement basé sur des biomarqueurs, permettant de pronostiquer la survenue de saignements importants chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire.

Nous avons développé et validé en interne un nouveau calcul du score d’évaluation du risque de saignements importants chez 14 537 patients atteints de fibrillation auriculaire randomisés sous apixaban versus warfarine dans l’essai ARISTOTLE et validé en externe chez 8 468 patients atteints de fibrillation auriculaire randomisés sous dabigatran versus warfarine dans l’essai RE-LY trial. Des échantillons de plasma destinés à la détermination des concentrations en biomarqueur candidat ont été obtenus par randomisation. Les évènements de saignements importants constatés ont été consignés de manière centralisée. Les valeurs prédictives des biomarqueurs et des variables cliniques ont été évaluées à l’aide des modèles de régression de Cox. Les variables les plus importantes ont été incluses dans le score d’évaluation avec les pondérations proportionnelles aux coefficients appliqués au modèle. (…).

Les prédicteurs les plus importants pour ce qui est des saignements majeurs étaient les concentrations en biomarqueurs du facteur 15 de croissance de différenciation (GDF-15), la troponine T cardiaque de haute sensibilité (cTnT-hs), l’hémoglobine, l’âge, et les précédents évènements de saignements. Le score de saignement ABHC (dépendant de l’Âge, des Biomarqueurs [GDF-15, cTnT-hs, et hémoglobine], et l’Historique Clinique [saignements précédents]) a donné des résultats d’index c plus élevés que le HAS-BLED* conventionnel et les scores ORBIT* obtenus dans la cohorte de dérivation (0.68 [Intervalle de Confiance -IC- 0.66-0.70] versus 0.61 [0.59-0.63] versus 0.65 [0.62-0.67], respectivement ; score ABHC versus HAS-BLED p<0.0001 et score ABHC versus ORBIT p=0.0008). Le score ABHC a également présenté des scores d’index c dans la cohorte de validation externe (0.71 [IC 95% 0.68-0.73] versus 0.62 [0.59-0.64] pour HAS-BLED versus 0.68 [0.65-0.70] pour ORBIT ; score ABHC versus HAS-BLED p<0.0001 et score ABHC versus ORBIT p=0.0016). Un score ABHC modifié, utilisant des biomarqueurs alternatifs (hématocrite, cTnl-hs, cystatine C, ou la clairance de la créatinine) a également superformé les scores HAS-BLED et ORBIT.

Le score ABC utilisant l’âge, l’historique des saignements, et trois biomarqueurs (hémoglobine, cTn-hs, et GDF-15 ou cystatine C/CKD-EPI) était validé en interne et en externe et calibré dans de grandes cohortes de patients atteints de fibrillation auriculaire recevant un traitement anticoagulant. Le score de saignement ABHC a surperformé par rapport aux scores HAS-BLED et ORBIT et devrait ainsi être utiles comme support de décision concernant le traitement à appliquer chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Dr Ziad Hijazi, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2016

*diverses mesures de facteurs de risque de saignements distinctes de la mesure du facteur de risque de saignement ABHC

Financement : BMS, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Roche Diagnostics

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#Cell #enzymed’éditiondel’arn #protéinedeliaisonàl’arn #TRIBE : Détournement d’un Enzyme d’édition de l’ARN pour l’identification de cibles cellulaires spécifiques des protéines de liaison à l’ARN

Une technique appelée TRIBE identifie les cibles cellulaires spécifiques des protéines de liaison à l’ARN, même sur une petite population de cellules, par la détection d’événements d’édition d’ARN conférés par la fusion enzymatique d’une protéine de liaison à l’ARN spécifique. 

Les transcrits ARN sont liés et soumis à régulation par des protéines de liaison à l’ARN [(-RBPs -), de RNA-binding proteins dans le texte]. Les méthodes d’identification actuelles de cibles in vivo d’une RBP sont imparfaites et non adaptables pour l’examen d’un petit nombre de cellules. Afin de répondre à ces questionnements, nous avons développé la méthode TRIBE (Cibles des protéines de liaison à l’ARN identifiées par édition [targets of RNA-binding proteins identified by editing dans le texte]), une technique qui couple une RBP au domaine catalytique de l’enzyme d’édition de l’ARN ADAR chez Drosophila et exprime la protéine de fusion in vivo. Les cibles de RBP sont matérialisées par de nouveaux évènements d’édition d’ARN et identifiées par séquençage ARN. Nous avons fait usage de TRIBE pour identifier les cibles de trois RBPs (Hrp48, DFMR1, et NonA). La méthode TRIBE peut être avantageusement comparée à d’autres méthodes (…), et nous avons pu identifier les cibles RBPs à partir d’une très faible quantité de matériel biologique, à savoir 150 neurones spécifiques de mouche. La méthode TRIBE peut être utilisée sans anticorps et sur de très petites quantités de cellules spécifiques. Aoife C. McMahon, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2016

Source : Science Direct  / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #fibrosepulmonaireidiopathique #refluxgastrooesophagien #traitementantiacide #pirfenidone Traitement antiacide et évolution de la pathologie dans le cas de la fibrose pulmonaire idiopathique : analyse de données mutualisées

Radiographie du poumon d'un patient atteint de fibrose pulmonaire idiopathique. On observe la petite taille des poumons et l'opacification réticulo-nodulaire périphérique.
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Fibrose_pulmonaire_idiopathique 

Le reflux gastro-oesophagien représente un risque potentiel de développement et de progression de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Notre but était de poursuivre des investigations des effets d’un traitement antiacide sur la progression de la maladie chez des patients randomisés contre placebo par le truchement d’une analyse de trois essais de phase3 d’évaluation des effets de la pirfenidone administrée chez des patients atteints de FPI.

Des patients atteints de FPI, issus de groupes placebo de trois essais pirfenidone (CAPACITY 004, CAPACITY 006, et ASCEND) ont été inclus dans cette analyse post-hoc. Nous avons analysé les effets de l’utilisation d’un traitement antiacide à partir de la ligne de base, pour ce qui est des fonctions pulmonaires, de la tolérance à l’exercice, la survie, l’admission à l’hôpital, et les évènements indésirables pendant 52 semaines avec ou sans ajustement tenant compte des facteurs potentiels de confusion. Le critère principal évalué, à savoir la progression de la maladie sur 1 an, était définie par une diminution de la capacité vitale forcée (CVF) de 10% ou plus, une diminution de la distance parcourue à l’occasion d’un test de marche de 6 minutes (DPTM6) de 50 m ou plus, ou le décès. Nous avons effectué les analyses de survie à l’aide de l’estimateur de Kaplan-Meier et les avons évaluées à l’aide du test logarithmique par rangs.

Sur 624 patients, 291 (47%) ont reçu un traitement antiacide et 333 (53%) n’en ont pas reçu. À 52 semaines, nous n’avons noté aucune différence significative entre les groupes pour ce qui est de la progression de la maladie (114 [39%] pour « thérapie antiacide » versus 141 [42%] pour « pas de thérapie antiacide », p=0. 4844). De la même façon, les taux n’ont pas différé entre les groupes pour ce qui est de la mortalité toutes causes confondues (20 [7%] versus 22 [7%], p=0.8947), de la mortalité liée à la FPI (11 [4%] versus 17 [5%] ; p=0.4251), la diminution de 10% ou plus en valeur absolue de la CVF (49 [17%] versus 64 [19%] ; p=0.4411), ou le changement moyen observé en CVF (%age prédit -4.9% [Déviation Standard -SD- 6.4] versus -5.5% [7.2], p=0.3355 ; volume observé -0.2 l [0.3], p=0.4238). Le taux d’admission à l’hôpital était plus élevé -de manière non significative, toutefois- dans le groupe traitement antiacide (65 [22%] versus 54 [16%] ; p=0.0522). Lorsque stratifiées par rapport à la ligne de base, ni la CVF (<70% ou ≥70%), ni la progression de la maladie, ni la mortalité, ni la CVF, ni la DPTM6, ni les admissions à l’hôpital n’ont différé entre les groupes. Les évènements indésirables étaient similaires entre le groupe « traitement » et le groupe « pas de traitement » ; cependant, le taux global d’infections (107 [74%] versus 101 [62%] ; p=0.0174) et les infections pulmonaires (20 [14%] versus 10 [6%] ; p=0.0214) étaient plus élevées chez les patients atteints de FPI avancée (c’est-à-dire avec CVF <70%) qui recevaient un traitement antiacide que les patients ne recevant pas de traitement antiacide.

Le traitement antiacide n’a pas amélioré les résultats chez les patients atteints de FPI et pourrait être potentiellement associé à un risque d’infections accru chez ceux atteints d’une maladie avancée. Prof Michael Kreuter, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 March 2016

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ