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| Des inhibiteurs sélectifs de la biogénèse eucaryote des ribosomes sont identifiés par criblage létal synthétique |
Toutes les protéines cellulaires sont synthétisées par les ribosomes, dont
la biogénèse chez les eucaryotes s’effectue par le truchement d’un processus complexe
en plusieurs étapes d’une durée de plusieurs minutes. Plusieurs inhibiteurs de
la fonction ribosomale sont disponibles et utilisés comme outils ou médicaments.
En revanche, nous manquons de sondes chimiques, validées pour l’analyse de la
dynamique de l’assemblage du ribosome eucaryote. Ici, nous combinons les
approches chimiques et génétiques pour l’identification de ribozinoindoles (ou
Rbins), inhibiteurs de la biogénèse des ribosomes à base de triazinoindole, actifs
et réversibles. Des analyses des mutations conférant sensibilité et résistance à
Rbin chez la levure à fission, de concert avec les analyses biochimiques
utilisant les protéines recombinantes, fournissent l’évidence que la cible
physiologique des Rbins est la Midasin, une protéine essentielle AAA+ (ATPase
associée avec diverses activités cellulaires) d’environ 540 kDA. En utilisant
les Rbins pour l’inhibition ou l’activation aiguë de la fonction assurée par la
Midasine, dans des expériences effectuées en parallèle avec des cellules
sensibles aux inhibiteurs ou résistantes aux inhibiteurs, nous dévoilons le
rôle de la fonction de la Midasine dans l’assemblage des particules Nsa1,
précurseurs nucléolaires de la sous-unité 60S. Prises dans leur ensemble, nos constatations
démontrent que les Rbins montrent une puissante activité d’assemblage des
ribosomes eucaryotes. Shigehiro A. Kawashima et al, dans Cell, publication en ligne an
avant-première, 22 septembre 2016
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