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L’inhibition d’un enzyme métabolique impliqué dans la biosynthèse de la
pyrimidine induit la différenciation des cellules leucémiques, identifiant ce
faisant une potentielle approche thérapeutique pour le traitement de toute une
série de leucémies aiguës myéloïdes (…).
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Alors qu’il existe de sous-types génétiques
disparates de leucémies aiguës myéloïdes [(LAM)s], une caractéristique commune
et partagée par tous est l’arrêt de la maturation des myéloblastes leucémiques
à un stade immature et automatiquement renouvelé de développement. Les
thérapies venant à bout de l’interruption de l’interruption de la
différenciation représentent une stratégie de traitement puissante. Nous avons
tiré parti de l’observation selon laquelle la majorité des LAMs ont en commun l’expression
de HoxA9 - malgré leur hétérogénéité génétique -, gène normalement soumis à
régulation négative au cours de la différenciation myéloïde. Nous avons, à l’aide
d’un modèle HoxA9 conditionnel, effectué un criblage phénotypique à haut débit
et défini les composés qui viennent à bout du blocage de la différenciation. L’identification
cible a mené à l’imprévue découverte du mécanisme suivant : l’inhibition
de l’enzyme dihydroorotate déhydrogénase (DHODH) permet la différenciation
myéloïde chez les modèles humains et murins de LAM. In vivo, les inhibiteurs de la DHODH réduisent la charge en
cellules leucémiques, diminuent les niveaux de cellules leucémiques
initiatrices, et améliorent la survie. Ces données démontrent le rôle de DHODH
comme régulateur métabolique de la différenciation et soulignent son inhibition
comme stratégie pour contrer le blocage de la différentiation dans la LAM.
David B. Sykes, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15
septembre 1016
Source rédactionnelle, iconographique & légendaire: Science Direct / Traduction et
adaptation : NZ
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