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| Vision du virus de l'hépatite C en microscopie à balayage électronique Source iconographique et légendaire: https://simple.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_C#/media/File:HCV_EM_picture_2.png |
miR-122*
est un facteur de réplication du virus de l’hépatite C (VHC). Le but de cette
étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance, la pharmacocinétique, et l’effet
antiviral de l’administration d’une dose unique de RG-101, un oligonucléotide conjugué
à N-acétylgalactosamine, qui a un effet antagoniste sur miR-122 chez des
patients atteints de VHC chronique avec des génotypes variés.
Dans cette
étude de phase 1b multicentrique, effectuée en double-aveugle et contrôlée par
placebo, les patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir RG-101
ou le placebo (7:1). Nous avons recruté des hommes et des femmes post-ménopausées
ou hystérectomisées (âgées de 18 ans à 65 ans) avec infection VHC chronique de
génotype 1, 3, ou 4, diagnostiquée au moins 24 semaines avant le dépistage et qui
étaient naïfs de traitement ou récidivants après traitement à base d’interferon-α.
Les
patients présentant une co-infection (virus de l’hépatite B ou infection VIH),
des évidences de maladie hépatique décompensée, ou un historique de carcinome
hépatocellulaire étaient exclus.
La
randomisation était effectuée par un statisticien indépendant, en ouvert, à l’aide
de la procédure SAS Proc Plan. La première cohorte a reçu une injection
sous-cutanée de 2mg/kg de RG-101 ou de placebo, la seconde cohorte a reçu une injection sous-cutanée de 4 mg/kg de
RG-101 ou de placebo. Les patients étaient suivis sur une période de temps s’échelonnant
entre 8 semaines (totalité de la population de patients), jusqu’à 76 semaines
(patients exempts de rebond viral et ceux qui étaient randomisés sous placebo)
après randomisation. L’objectif principal de cette étude était l’évaluation de
la sécurité et de la tolérance du RG-101.
Entre le
4 juin 2014 et 27 octobre 2014, nous avons recruté 32 patients atteints d’infection
VHC chronique de génotype 1 (n=16), 3 (n=10), ou 4 (n=6). Dans la première
cohorte, 14 patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir 2 mg/kg
de RG-101 et deux patients pour recevoir le placebo, et dans la seconde
cohorte, 14 patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir 4
mg/kg de RG-101 et deux patients étaient répartis de manière aléatoire pour
recevoir le placebo. Dans l’ensemble, 26 des 28 patients recevant le RG-101 ont
déclaré au moins un évènement indésirable lié au traitement. À la
semaine 4, la baisse en charge virale médiane à partir de la ligne de base était
de 4.42 (Intervalle Interquartile [IQR] 3.23-5.00) et de 5.07 (4.19-5.35)log10
UI/mL chez les patients ayant reçu 2 mg/kg de RG-101 ou 4 mg/kg de RG-101.
Trois patients présentaient des niveaux indétectables d’ARN de VHC, 76 semaines
après réception d’une dose unique de RG-101. Un rebond viral à la semaine 12 ou
avant la semaine 12 était associé à l’apparition d’une résistance associée aux
substitutions dans les régions de liaison de miR-122 à l’extrémité 5’UTR du
génome de HCV.
Cette
étude a montré qu’une administration de 2 mg/kg ou 4 mg/kg de RG-101, un oligonucléotide
miR-122 conjugué à la N-acetylgalactosamine hépatocyte ciblée, était bien
tolérée, et a eu pour résultat une diminution substancielle de la charge virale
chez tous les patients traités dans les 4 semaines, ainsi qu’une réponse
virologique soutenue chez trois patients pendant 76 semaines. Meike H van der
Ree, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10
janvier 2016
Financement :
Regulus Therapeutics, Inc.
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