 |
| Plamodium falciparum Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Plasmodium_falciparum_01.png |
Le
DSM265 est un nouvel antimalarique qui inhibe le dihydrooroate déshydrogénase, un
enzyme essentiel pour la synthèse des pyrimidines. Nous avons étudié la
sécurité, la tolérance, et la pharmacocinétique du DSM265 ; et avons testé
son activité antimalarique.
Des
participants sains, âgés de 18 ans à 55 ans, ont été recrutés dans cette étude
en deux parties; 1ère partie : étude à dose unique
ascendante (de 25 mg à 1 200 mg), en double aveugle, randomisée, contrôlée
par placebo; 2ème partie : étude ouverte,
randomisée, contrôlée, à comparateur actif, dans laquelle les participants ont
été inoculés avec le vecteur de la malaria Plasmodium
falciparum à l’étape sanguine (IBSM) et traités avec DSM265 (150 mg) ou
mefloquine (10 mg/kg). Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la
sécurité du DSM265, la tolérance, et la pharmacocinétique. Les tableaux de
randomisation étaient créés à l’aide d’un système automatisé validé. (…).
Dans la
première partie de l’étude, 73 participants ont été recrutés entre le 12 avril
2013 et le 14 juillet 2015 (DSM265, n=55 ; placebo, n=18). Pour ce qui est
de la deuxième partie, neuf participants ont été recrutés entre le 30 septembre
et le 25 novembre 2013 (DSM265 150 mg, n=7 ; mefloquine 10 mg/kg,
n=2). Au cours de la première partie, 117 événements indésirables ont été
rapportés ; aucun événement indésirable grave lié aux médicaments n’a été
relevé. L’événement indésirable lié aux médicaments le plus fréquemment relevé était
céphalée.
La
concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de DSM265 s’est échelonnée
entre 1 310 ng/mL et 34 800 ng/mL et elle était atteinte à un temps
moyen (tmax) situé entre 1.5 h et 4 h, avec une demi-vie d’élimination
moyenne se situant entre 86 h et 118 h. Dans la deuxième partie, le taux de réduction
parasitaire à 48 h - exprimé comme log10 ratio de réduction
parasitaire à 48 h - était de 1.55 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.42-1.67)
dans le groupe recevant DSM265 150 mg et de 2.34 (2.17-2.52) dans le
groupe mefloquine 10 mg/kg, correspondant à une demi-vie d’élimination de 9.4 h
(8.7-10.2) et de 6.2 h (5.7-6.7) respectivement. La concentration inhibitrice
minimale moyenne du DSM265 dans le sang était estimée à 1 040 ng/mL
(éventail de concentration : 552 - 1 500), résultant en une valeur
prédite de dose unique efficace de 340 mg. Le taux d’élimination du parasite
était significativement plus élevé chez les participants recevant la mefloquine
que chez ceux recevant le DSM265 (p<0.0001).
Un bon
profil de sécurité, une demi-vie d’élimination longue, et un effet
antimalarique du DSM265 avéré soutiennent le développement de ce composé comme médicament
associé dans le traitement antimalarique combiné à dose unique. Prof James S
McCarthy, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne
en avant-première, 28 mars 2017.
Financement :
Wellcome Trust, Département du Développement International du Royaume – Uni,
Fonds Global Health Innovative, Fondation Bill & Melinda Gates
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire