 |
| Précurseurs de cellules B sur frottis de moelle osseuse chez un patient atteint de leucémie aigue lymphoblastique Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leuc%C3%A9mie_aigu%C3%AB_lymphoblastique#/media/File:Acute_leukemia-ALL.jpg |
L’ajustement
de la thérapie d’entretien mercaptopurine et du methotrexate dans le traitement
de la leucémie aigue lymphoblastique par numération leucocytaire peut être faussée
par des variations naturelles. La cytotoxicité est médiée par la thioguanine
nucléotide incorporée dans l’ADN (DNA-TGN). Le but de cette étude était d’établir
si les concentrations en DNA-TGN dans les leucocytes sanguins au cours de
thérapie de maintien est associée à une survie sans récidive.
Dans la
sous-étude de l’essai NOPHO ALL2008 de phase 3 réalisée dans 23 hôpitaux situés
dans sept pays européens (Danemark, Estonie, Finlande, Islande, Lituanie,
Norvège et Suède), nous avons analysé les données provenant d’analyses centralisées
effectuées à l’aveugle concernant les métabolites de la 6-mercaptopurine et du
méthotrexate dans des échantillons de sang prélevés chez des patients atteints
de leucémie aigue lymphoblastique. Les patients éligibles étaient âgés de 1.0
an à 17.9 ans ; avaient été diagnostiqués avec une leucémie à cellules
précurseur B ou T à risques standard ; ont été traités selon le
protocole ALL2008 établi par la Nordic Society of Pediatric Hematology and
Oncology (NOPHO) ; et ont tous
atteint la phase de traitement d’entretien au cours de la première rémission.
Le traitement de maintien était composé de mercaptopurine 75 mg/m2
une fois par jour et méthotrexate 20 mg/m2 une fois par semaine,
ciblé sur une numération leucocytaire de 1.5 à 3.0 x 109 cellules
par L. Nous avons mesuré le DNA-TGN et les concentrations en nucléotides TGN, les métabolites méthylés de mercaptopurine, ainsi que les dérivés polyglutamates du
methotrexate érythrocytaires.
Entre le
26 novembre 2008 et le 14 juin 2016, 1 509 patients de l’étude NOPHO
ALL2008 étaient évalués pour inclusion dans la sous-étude
DNA-TGN; dont 918 (89%) sur les 1 026 patients éligibles avaient subi au
moins une mesure DNA-TGN et étaient inclus dans les analyses. La durée médiane
de suivi était de 4.6 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 3.1-6.1). La survie
sans récidive était associée de manière significative à la concentration en
DNA-TGN (hazard ratio ajusté 0.81 pour 100 fmol/μg d’augmentation d’ADN,
Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.67-0.98 ; p=0.029). Chez les patients avec au moins cinq échantillons de
sang, les concentrations erythrocytaires en TGN, métabolites méthylés de mercaptopurine,
et des dérivés polyglutamates de méthotrexate étaient associés avec la
concentration en DNA-TGN (p<0.0001
pour toutes les comparaisons).
Nos
résultats suggèrent le besoin en essais cliniques interventionnels afin d’identifier
les stratégies applicables sur un plan clinique pour toute administration de
doses individualisées de médicament pour augmenter la concentration en DNA-TGN,
et des études randomisées pour définir si de telles stratégies sont de nature à
améliorer la proportion de guérisons en comparaison des guérisons obtenues avec ajustements de doses
basés sur les numérations des globules blancs. Stine Nygaard Nielsen, MD, et
al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28
février 2017
Financement :
Danish
Cancer Society, Childhood Cancer Foundation (Denmark), Childhood Cancer
Foundation (Sweden), Nordic Cancer Union, Otto Christensen Foundation,
University Hospital Rigshospitalet, and Novo Nordic Foundation.
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire