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| La protéomique chimique, combinée à l'analyse fonctionnelle, permettent d'identifier cystéines comme cibles thérapeutiques chez les protéines soumises à régulation NRF2, qui contribuent à la croissance des cellules porteuses du gène mutant KEAP1 |
Le facteur de transcription NRF2 est un régulateur
majeur de la réponse cellulaire antioxydante ; il est généralement activé
dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) par, par exemple, des
mutations situées dans l’élément à régulation négative KEAP1. Alors que l’inhibition
pharmacologique directe NRF2 se révèle difficile, son activation aberrante
requière des réseaux biochimiques dans les cellules cancéreuses qui pourraient
être à l’origine de vulnérabilités spécifiques. Ici, nous utilisons la
protéomique pour cartographier des protéines thérapeutiques qui sont
sélectivement exprimées dans les cellules de CBNPC porteuses du gène mutant KEAP1. Parmi ces dernières, on distingue
principalement la protéine NR0B1, un récepteur nucléaire orphelin dont nous
montrons l’implication dans un complexe protéique multimérique permettant de
soumettre à régulation le produit de transcription des cellules de CBNPC
porteuses du gène mutant KEAP1. Puis,
nous identifions de petites molécules ciblant de manière covalente une cystéine
conservée au sein du domaine d’interaction de la protéine NR0B1 ; et nous
démontrons que ces composés perturbent les complexes NR0B1 et altèrent la
croissance des cellules cancéreuses porteuses du gène mutant KEAP1 indépendantes de l’ancrage. Nos
résultats désignent NR0B1 comme régulateur de transcription permissif du
développement des cancers du poumon NRF2-dépendants, pouvant de ce fait servir
de cible thérapeutique. Liron Bar-Peled, et al, dans Cell, publication en ligne
en avant-première, 28 septembre 2017
