#thelancet #cancer #survie Surveillance mondiale des tendances de survie au cancer 2000-14 (CONCORD-3) : analyse de données individuelles recueillies chez 37 513 025 patients diagnostiqués d’un cancer sur les 18 types pris en compte à partir de 322 registres du cancer basés sur la population de 71 pays

Division cellulaire normale versus division cellulaire cancéreuse
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cancer_division_cellulaire_NIH_traduction_fran%C3%A7aise.png

En 2015, le second cycle du programme CONCORD a, d’une part, déclaré la surveillance mondiale du cancer comme mesure de l’efficacité des systèmes de santé et, d’autre part, défini les priorités de la politique mondiale de contrôle du cancer. CONCORD-3 est une mise à jour des données mondiales de survie au cancer à date de 2014.

CONCORD-3 inclut les données individuelles de 37.5 millions de patients diagnostiqués d’un cancer au cours de la période 2000-2014. Les données ont été fournies par 322 registres du cancer basés sur la population dans 71 pays et territoires, dont 47 ont fourni des données couvrant 100% de la population. L’étude comprend 18 types ou groupes de cancers : œsophage, estomac, colon, rectum, foie, pancréas, poumon, sein (femme), col de l’utérus, ovaire, prostate, et mélanome de la peau chez les adultes ; ainsi que tumeurs cérébrales, leucémies, lymphomes à la fois chez les adultes et les enfants. Des procédures standardisées de contrôle de qualité ont été appliquées ; les erreurs relevées ont été rectifiées (…). Nous avons estimé la survie nette à 5 ans. Les estimations étaient standardisées pour l’âge par pondération à l’aide des normes des Standards Internationaux de Survie au Cancer (International Cancer Survival Standard dans le texte).

Pour la plupart des cancers, la survie nette à 5 ans demeure parmi les plus élevées dans le monde aux USA et Canada, en Australie et Nouvelle Zélande, et en Finlande, Islande, Norvège, et Suède. Pour beaucoup de cancers, le Danemark comble le fossé de mortalité avec les autres pays Nordiques. Les tendances en matière de survie sont à la croissance, même celles qui concernent les cancers les plus léthaux : dans certains pays, la survie a augmenté de 5% pour les cancers du foie, du pancréas, et du poumon. Pour ce qui est des femmes diagnostiquées au cours des années 2010-14, la survie à 5 ans pour un cancer du sein est de 89.5% en Australie et de 90.2% aux USA, mais les différences internationales demeurent très importantes, avec des niveaux de survie s’abaissant jusqu’à 66.1% en Inde. Pour ce qui est des cancers gastrointestinaux, les niveaux de survie à 5 ans les plus élevés ont été relevés en Asie du Sud-Est : en Corée du Sud pour les cancers de l’estomac (68.9%), du colon (71.8%), et du rectum (71.1%) ; au Japon pour le cancer de l’œsophage (36.0%) ; et à Taïwan pour le cancer du foie (27.9%). En revanche, dans la même région du monde, la survie est généralement plus basse qu’ailleurs pour ce qui est du mélanome de la peau (59.9% en Corée du Sud, 52.1% à Taiwan, et 49.6% en Chine), et pour ce qui est des malignités lymphoïdes (52.5%, 50.5%, et 38.3%) et myéloïdes (45.9%, 33.4%, et 24.8%). Pour les enfants diagnostiqués au cours des années 2010-14, la survie à 5 ans pour la leucémie lymphoïde aigüe s’échelonne de 49.8% en Équateur à 95.2% en Finlande. La survie à 5 ans pour les tumeurs au cerveau chez les enfants est plus élevée que chez les adultes mais la fourchette globale est très vaste (de 28.9% au Brésil à presque 80% en Suède et au Danemark).

Le programme CONCORD permet des comparaisons ponctuelles de l’efficacité des systèmes de santé au niveau mondial, pour ce qui est des soins prodigués pour 18 types de cancers qui collectivement représentent 75% de tous les cancers diagnostiqués chaque année dans le monde. Cela contribue à une stratégie globale de contrôle du cancer. L’OCDE a, depuis 2017, utilisé les résultats du programme CONCORD comme référence officielle de données de survie de personnes atteintes de cancers parmi leurs indicateurs de qualité des soins dans 48 pays dans le monde. Les gouvernements doivent prendre en considération les registres des cas de cancers basés sur la population comme des outils stratégiques clés qui peuvent être utilisés pour évaluer à la fois l’impact des politiques de prévention du cancer et l’efficacité des systèmes de santé pour ce qui est des soins prodigués aux patients diagnostiqués d’un cancer. Claudia Allemani, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 janvier 2018

Financement: American Cancer Society; Centers for Disease Control and Prevention; Swiss Re; Swiss Cancer Research foundation; Swiss Cancer League; Institut National du Cancer; La Ligue Contre le Cancer; Rossy Family Foundation; US National Cancer Institute; and the Susan G Komen Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetchildandadolescenthealth #adolescence La Période de l’Adolescence

Adolescence.
Source: https://www.proprofs.com/quiz-school/topic/adolescence

L’adolescence est phase de la vie s’étendant entre l’enfance et l’âge adulte ; et la manière de la définir a longtemps été un casse-tête. L’adolescence comprend à la fois les éléments de croissance biologique et des éléments de transition sociale majeure, qui ont tous deux changé au cours du siècle dernier. La puberté survenant plus tôt fait que l’adolescence survient aussi plus tôt, maintenant, dans presque toutes les populations, alors que la croissance se poursuit plus tard, bien souvent jusque l’âge de vingt ans et au-delà. En parallèle, l’entrée de plain-pied dans l’âge adulte survient plus tard, incluant notamment l’âge auquel les études se terminent, l’âge auquel on se marie, la parentalité ; tout cela tend à modifier les perceptions populaires relatives à la chronologie de toutes ces transitions évolutives, jusqu’à la date d’entrée dans la vie adulte. Peut-être que cette période de transition s’étendant de l’enfance à l’âge adulte occupe maintenant une tranche de vie d’une importance inédite, à une époque où les forces sociales, le marketing et les médias numériques influent plus que jamais sur la santé et le bien-être, plus particulièrement pendant toutes ces années de développement. Une définition élargie et plus inclusive de l’adolescence est nécessaire au cadrage approprié de la législation, des politiques sociales, et des systèmes de services. Plutôt que la tranche d’âge s’échelonnant entre 10 ans et 19 ans, la tranche d’âge s’échelonnant entre 10 ans et 24 ans correspond mieux à cette croissance propre à l’adolescence et aux perceptions propres à cette phase de la vie ; cela faciliterait l’extension des investissements dans des contextes élargis. Prof Susan M Sawyer, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 17 Janvier 2018

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #pembrolizumab #carcinomethmymique Pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome thymique : étude monocentrique de phase 2 à simple bras

Localisation du thymus par rapport à la trachée artère (Trachea) et les poumons (Lungs).
Source: Wikipedia

Les options de traitement sont limitées chez les patients atteints de carcinome thymique.  Ces tumeurs agressives ne sont pas typiquement associées à des troubles paranéoplasiques auto-immuns, et une forte expression de PD-L1 a été rapportée dans les tumeurs thymiques épithéliales. Notre but était d’évaluer l’activité du pembrolizumab, un anticorps monoclonal ciblant PD-1, chez des patients atteints de carcinome thymique avancé.

Nous avons réalisé une étude une étude de phase 2 à simple bras d’évaluation du pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome thymique récidivant, ayant progressé après une première ligne de chimiothérapie, au moins. Il s’agissait d’une étude monocentrique effectuée au Comprehensive Cancer Center de l’Université Georgetown de Washington, District of Columbia, aux USA. Les critères clé d’inclusion étaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris dans la fourchette 0-2, aucun historique de maladie autoimmunne ou autre malignité requérant traitement ou d'anomalie de laboratoire, ainsi qu’une fonction adéquate des organes. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines sur une période de temps allant jusqu’à 2 ans. L’objectif principal de l’étude était la mesure de la proportion de patients ayant obtenu une réponse mesurable à l’aide des Critères d’Évaluation de Réponse des Tumeurs Solides version 1.1. L’analyse de l’étude a été faite per protocole, chez tous les patients éligibles. (…).

41 patients ont été recrutés du 12 mars 2015 au 16 décembre 2016, dont 40 étaient éligibles et évaluables et un exclus du fait de niveaux élevés d’enzymes hépatiques au moment de la sélection pour recrutement dans l’étude. La durée médiane de suivi était de 20 mois (Intervalle Interquartile [IQR 14-26]. La proportion de patients présentant une réponse aux traitements a été de 22.5% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.8-38.5) ; un (3%) patient a obtenu une réponse complète au traitement, huit (20%) patients ont obtenu une réponse partielle au traitement, et 21 (53%) patients ont obtenu une stabilisation de leur maladie. Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communément relevés étaient augmentation de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase (cinq [13%] patients chaque). Six (15%) patients ont développé une toxicité auto-immune sévère ; deux (5%) patients ont, de plus, présenté une myocardite. Il y a eu 17 décès au moment de l’analyse, aucun de ces décès n’étant dû à une toxicité.

Le pembrolizumab est une option de traitement prometteuse chez les patients atteints de carcinome thymique. Du fait que beaucoup de troubles auto-immuns sont plus fréquents en cas de carcinome thymique que dans le cas d’autres affections tumorales, un suivi très étroit des patients est essentiel. Prof Giuseppe Giaccone, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2018

Financement : Merck & Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#Cell #cancer #chimiorésistance #fibroblastes Fibroblastes CD10+GPR77+ et stimulation de la formation et la chimiorésistance du cancer en maintenant la vigueur de ses cellules souches

CAF: (voir texte ci-dessous)
Cancer stem cell = Cellule cancéreuse souche
Self renew = Auto-renouvellement

Les fibroblastes carcinome-associés (CAFs) sont des cellules stromales abondantes et hétérogènes du microenvironnement tumoral, étroitement liées à la progression du cancer. Ici, nous démontrons que deux molécules de la surface cellulaire, CD 10 et GPR77, définissent spécifiquement un échantillon de CAFs corrélé avec la chimiorésistance et une faible survie des patients appartenant à des cohortes multiples de cancers du sein et de cancers du poumon. Les CAFs CD10⁺GPR77⁺ stimulent la formation de tumeurs en fournissant une niche de survie pour les cellules souches du cancer  (CSCs). Sur le plan mécanistique, les CAFs CD10⁺GPR77⁺ sont mus par une activation NF-ĸB persistante par l’intermédiaire de la phosphorylation et l’acétylation du facteur de transcription p65, activation qui est maintenue par une signalisation GPR77, un récepteur C5a. De plus, les CAFs CD10⁺GPR77⁺ stimulent la prise de xénogreffes provenant de patients (PDXs) ; le ciblage de ces CAFs à l’aide d’un anticorps anti-GPR77 neutralisant a pour effet d’abolir la formation de tumeurs et de restaurer la chimiosensibilité tumorale. Notre étude révèle une souche fonctionnelle de CAF qui peut être définie et isolée à l’aide de marqueurs spécifiques de la surface cellulaire et suggère que le ciblage des CAFs CD10⁺GPR77⁺ pourrait représenter une stratégie efficace contre les tumeurs solides dont la formation est sous le contrôle des CSCs. Shicheng Su, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #radioimmunothérapie #rituximab R-CHOP, radioimmunothérapie, et maintien du rituximab dans le lymphome folliculaire (SWOG S0801) : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Lymphome folliculaire.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma,_Bcl-2.jpg

Malgré l’abondance d’options thérapeutiques, le lymphome folliculaire reste incurable quand il est découvert à un stade avancé. De plus, la séquence idéale des traitements et le bénéfice absolu d’une thérapie post-inductive reste peu claire. Nous avons mis au point l’essai SWOG S0801 pour étudier l’efficacité d’une radioimmunothérapie de consolidation et du traitement de maintien du rituximab en séquentiel, à la suite d’une chimioimmunothérapie.

Pour cette étude multicentrique de phase 2 à simple bras, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus avec un diagnostic de lymphome folliculaire de stade III, IV, (…), et de grade 1, 2, ou 3a, qui n’avaient reçu aucun traitement préalable, dans 20 institutions appartenant au Réseau d’Essais Cliniques de l’Institut National du Cancer (National Cancer Institute). Les patients étaient assignés devaient suivre un traitement sur une période de 5 ans, comprenant R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide [750 mg/m²], doxorubicine [50 mg/m²], vincristine [1.4 mg/m²], et prednisone ou prednisolone [100 mg]) tous les 21 jours sur six cycles au maximum, avec rituximab 375 mg/m² administré au jour 1 des cycles 1 à 4, suivi par une radioimmunothérapie tositumomab à l’iode 131 (¹³¹I) et thérapie de maintien au rituximab 375 mg/m² dans les 12 semaines suivant le sicième cycle de R-CHOP, tous les 3 mois sur une période de 4 ans au plus. Le critère principal était la survie sans progression sur 3 ans dans la population en intention de traiter. Les analyses d’efficacité et d’innocuité étaient effectuées sur la population en intention de traiter et sur la population per protocole. (…).

Entre le 1^er avril 2009 et le 15 décembre 2010, nous avons recruté 84 patients évaluables, dont 73 ont suivi le protocole R-CHOP et la radioimmunothérapie dans leur intégralité. Des 69 patients recevant la thérapie de maintien, seuls 41 d'entre eux ont suivi le traitement de maintien au rituximab de 4 années jusqu’au bout. La survie sans progression à 3 ans était de 90% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 82-95). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés comprenaient notamment neutropénie chez 48 (57%) patients, leucopénie chez 34 (40%) patients, thrombocytopénie chez 17 (20%) patients, et neutropénie fébrile chez 14 (17%) patients. Neuf patients sont décédés, de causes secondaires ou inconnues (n=3), de cirrhose (n=1), d'arrêt cardiaque (n=1), et de malignités secondaires (n=4). Des malignités secondaires sont survenues chez sept patients, incluant deux sarcomes, deux carcinomes colorectaux, et deux leucémies myéloïdes, et un cas de carcinome rénal.

L’essai SWOG S0801 a montré des réponses quasi-universelles à la suite de la chimio-immunothérapie et de la radioimmunothérapie. Cependant, la plupart des sorties d’étude sont survenues au cours de la période de maintien, ce qui suggère que l’administration de rituximab sur une période de 4 ans n’est pas envisageable chez beaucoup de patients. Cependant, cette stratégie thérapeutique séquentielle a conduit à des issues favorables, de manière générale - à savoir une faible incidence de progression de la maladie, chez les patients. Paul M Barr, MD, et al, dans The Lancet Haematogy, publication en ligne en avant-première, 24 janvier 2018

Financement : National Cancer Institute et GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancer #immunitéinnée #LXR/ApoE L’activation de LXR/ApoE restreint la suppression de l’immunité innée dans le cancer

No treatment = Pas de traitement
LXR agonism = Agonisme LXR
Immune Suppression = Suppression Immunitaire
Immune Activation = Activation Immunitaire
Antitumor Activity = Activité Antitumorale

L’exploitation thérapeutique de l’immunité adaptative par l’inhibition du son point de contrôle a transformé le traitement de beaucoup de cancers. Malgré des réponses à long terme jamais rencontrées jusque là, la plupart des patients ne répondent pas à ces traitements. 

Les patients ne répondant pas aux immunothérapies présentent souvent des niveaux élevés de cellules myéloïdes suppressives circulantes (MDSCs) - une population de cellules de l'immunité innée immunosuppressives. Par le truchement d’approches génétiques et pharmacologiques, nous mettons au grand jour une voie de signalisation présidant à l’abondance dans des types multiples de cancers. L’action agoniste sur les récepteurs X nucléaires hépatiques (LXR) a diminué l’abondance de MDSC dans les modèles murins et chez les patients traités dans une étude de phase 1 d’augmentation de dose réalisée pour la première fois chez l’humain. La déplétion de MDSC était associée à une activation des réponses des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) chez la souris comme chez les patients. La cible transciptionnelle LXR ciblant ApoE a relayé ces effets chez la souris, où la thérapie par activation de LXR/ApoE a déclenché de fortes réponses antitumorales et amplifié l’activation des cellules T au dans les thérapies immunitaires. Nous impliquons l’axe LXR/ApoE dans la régulation de la suppression de l’immunité innée et comme cible d’amplification de l’efficacité de du traitement du cancer par immunothérapie chez les patients. Masoud F. Tavazoie, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetinfectiousdisease #paludisme #Plasmodiumfalciparum #Plasmodiumvivax Persistance et oscillations de Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax sous-microscopique au fil du temps au Vietnam : étude ouverte de cohorte

En tant que protiste, Plamodium est un encaryote, du phylum Apiccomplexa. La structure cellulaire de cet organisme et celle d'un eucaroyte de manière générale diffèrent en ce que le Plamodium possède des rhoptries et des anneaux polaires près du pôle apical. Ces parasites provoquent la malaria - ou paludisme, maladie qui cause le plus de victimes dans le monde.
Source iconographique et légendaire: Wikipedia, www.universalis.fr   

Une proportion importante d’infections dues à différentes espèces de Plasmodium restent asymptomatiques, présentes en trop faible densité pour être détectables par des techniques standard de diagnostic. L’importance de telles infections asymptomatiques par le plasmodium dans la transmission du paludisme est probablement lié à la durée et à la densité d’exposition au plasmodium. Afin d’explorer la durée des infections asymptomatiques au plasmodium et des changements de densité en parasite au cours du temps, une cohorte de participants infectés aux parasites Plasmodium a été observée sur une période de suivi de 2 années.

Dans cette étude ouverte de cohorte, les habitants de quatre villages situés au Vietnam ont été invités à participer à des enquêtes de référence et des enquêtes sur 3 mois - sur une durée totale de 24 mois au maximum -, incluant la collecte d’échantillons de sang veineux. Les échantillons étaient examinés par lots à l’aide d’un séquençage (u) PCR ultra-sensible (limite inférieure de détection = 22 parasites par mL). Les participants définis comme infectés à l’aide de la technique (u) PCR au cours de ces enquêtes étaient invités à rejoindre une étude prospective de cohorte et à fournir des échantillons de sang tous les mois. Nous avons estimé la persistance des infections à Plasmodium falciparum et de Plasmodium vivax, ainsi que les changements de densité en parasites sur une période d’étude de 24 mois.

Entre le 1^er décembre 2013 et le 8 janvier 2016, 356 villageois ont participé aux enquêtes (participation minimale : une enquête ; participation maximale : 22 enquêtes). Les participants à l’étude ont été soumis à 4248 évaluations Upcr (11.9 tests par participant). 1874 (32%) tests sur les 4248 effectués ont révélé une infection au plasmodium ; 679 (36%) tests sur 1 874 ont révélé des monoinfections à P falciparum, 507 (27%) infections à P vivax, et 225 (12%) infections à des espèces indéterminées de Plamodium. La durée médiane d’une infection à P falciparum était de 2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 1-3) ; après prise en compte de la censuration, les participants avaient une probabilité de 20% de présenter une parasitémie sur une durée de 4 mois au plus. La durée médiane d’une infection à P vivax était de 6 mois (3-9), et les participants avaient une probabilité de 59% de présenter une parasitémie sur une durée de 4 mois ou plus. Les densités de parasites relatives aux infections persistantes étaient oscillantes ; aux infections à très basse densité succédaient des infections à haute densité.

Des infections persistantes et largement asymptomatiques à P vivax et P falciparum sont communes dans cette zone de faible transmission saisonnière du paludisme. Des infections à parasitémie de basse densité peuvent, plus tard, se développer en infections à plus haute densité, susceptibles de contribuer au maintien de l’endémicité du paludisme. Thuy-Nhien Nguyen, PhD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 22 janvier 2018

Financement : The Wellcome Trust, Fondation Bill & Melinda Gates

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

#thelancetoncology #sarcome #nivolumab #ipilimumab Nivolumab avec ou sans ipilimumab pour le traitement du sarcome métastastique (Alliance A091401) : deux essais de phase 2 randomisés non comparatifs

Sarcome des tissus mous au microscope électronique (1983)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Soft_tissue_sarcoma.jpg

Les patients atteints de sarcome métastatique n’ont que peu d’options de traitements. Le nivolumab et l’ipilimumab sont des anticorps monoclonaux ciblant PD-1 et CTLA-4, respectivement. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’activité et l’innocuité du nivolumab seul, ou en combinaison avec l’ipilimumab chez des patients atteints de sarcome localement avancé et non résecable, ou de sarcome métastatique.

Nous avons effectué une étude multicentrique ouverte, non comparative, randomisée de phase 2, pour laquelle nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, et dont le sarcome était confirmé examen pathologique centralisé avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (version 1.1), évidence de pathologie métastatique ou localement avancée, un statut de performance ECOG de 0-1, et qui avaient reçu au moins un traitement systémique au préalable. Les patients ont reçu les traitements selon un protocole d’essai clinique en ouvert ; de fait, cette étude était réalisée sous la forme de deux essais de phase 2 non comparatifs indépendants. Les patients étaient répartis (1:1) dans les groupes pour recevoir les traitements selon un algorithme dynamique: 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou 3 mg/kg de nivolumab + 1 mg/kg toutes les 3 semaines, sur quatre cycles. Puis, tous les patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab toutes les deux semaines sur une période de deux années au maximum. Le critère principal de jugement de l’étude était la proportion de patients atteints de sarcome des tissus mous localement avancé, non résecable ou métastatique, présentant une réponse objective confirmée au traitement. L’analyse a été réalisée per protocole. (…).

Entre le 13 août 2015 et le 17 mars 2016, 96 patients provenant de 15 sites situés aux États-Unis ont été soumis à un examen de pathologie centrale pour éligibilité; 85 patients éligibles (…) ont été répartis dans les groupes : 43 patients ont ainsi rejoint le groupe recevant le nivolumab en monothérapie et 42 patients le groupe recevant le nivolumab + l’ipilimumab. 

L’analyse du critère principal a été effectuée selon les directives précisées par le protocole chez les premiers patients éligibles (38 patients par groupe). Le nombre de réponses confirmées était de deux (5% [Intervalle de Confiance -IC- 92% 1-16] sur 38 patients) dans le groupe nivolumab et six (16% [7-30] sur 38 patients) dans le groupe nivolumab + ipilimumab. 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient anémie (quatre [10%] patients), diminution de la numération des lymphocytes (trois [7%]), et déshydratation, augmentation des niveaux de lipase, douleurs, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, néoplasie secondaire bénigne, et obstruction du tractus urinaire (deux [5%] patients pour chaque événement) parmi les 42 patients du groupe nivolumab et anémie (huit [19%] patients), hypotension (quatre [10%] patients), et douleur et infection du tractus urinaire (trois [7%] patients pour chaque évènement) parmi les 42 patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab. 

*Des évènements indésirables graves sont survenus chez huit (19%) des 42 patients sous monothérapie et 11 (26%) des 42 patients sous thérapie combinée ; ils comprenaient notamment anémie, anorexie, déshydratation, numération des plaquettes diminuée, diarrhée, fatigue, fièvre, augmentation de la créatinine, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, hyponatrémie, douleurs, épanchement pleural, et prurit. Aucun décès imputable aux traitements n’est survenu.

Le nivolumab seul ne nécessite pas de poursuite d’études supplémentaires sur une population non sélectionnée de patients atteints de sarcome, du fait de son efficacité limitée. Le nivolumab, combiné à l’ipilimumab, a démontré une efficacité prometteuse dans le traitement de certains sous-types de sarcomes, avec un profil d’innocuité acceptable, comparable à ceux des options de traitements actuels. Cette thérapie de combinaison a satisfait au critère principal de jugement de l’étude ; de futures évaluations de nivolumab + ipilumumab dans une étude randomisée est donc recommandée. Sandra P D’Angelo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 19 janvier 2018

Financement :  Essais Clinique en Oncologie Alliance, Programme d’Evaluation Thérapeutique du Cancer de l’Institut National du Cancer, Bristol-Myers Squibb, Cycle pour la Survie.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetglobalhealth #fièvrejaune Zones à risque d’infection existantes et potentielles de fièvre jaune dans le monde : analyse de modélisation

En 1823 déjà, on s'intéressait à la propagation de la fièvre jaune.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:PIERRE_LEFORT

Les cas de fièvre jaune sont sous-déclarés et la distribution territoriale exacte de cette maladie dans le monde reste inconnue. Il existe un vaccin efficace, mais des informations supplémentaires sont nécessaires concernant les populations dans les zones à risque devrant être ciblées pour la mise en place d’interventions. De fortes poussées de cas de fièvre jaune relevées en Angola, République Démocratique du Congo, et au Brésil, couplées à une forte expansion de son vecteur en zone urbanisée, Aedes aegypti, suggèrent que la fièvre jaune a tendance à s’étendre sur la plan mondial. Le but de cette étude était de d’estimer la répartition actuelle et le potentiel d’extension vers des zones nouvelles afin de mieux orienter les stratégies de contrôle et de prévention.

Nous avons réuni 1 155 signalements géographiques d’infection par le virus de la fièvre jaune dans les populations humaines de 1970 à 2016. Nous avons appliqué un modèle de régression de Poisson incorporant explicitement les covariables environnementales et biologiques explicatives, la couverture vaccinale et la variabilité spatiale de risque prédictif relatif d’infection apparente par le virus de la fièvre jaune ; à une résolution de 5 km x 5 km à travers toutes les zones à risque (47 pays situés en Amérique et en Afrique) pour nos analyses. Nous avons aussi utilisé un modèle ajusté pour prédire la réceptivité humaine au virus dans les zones non-à-risque, pour ce qui est de l’installation ou de la réinstallation de la transmission de la fièvre jaune. À l’aide d’estimations précédemment publiées du nombre de cas annuellement relevés sur le plan national, nous avons utilisé ce modèle pour cartographier la variation infra-nationale de l’incidence de la fièvre jaune dans les pays à risque et pour estimer le nombre de cas de fièvre jaune évités par la vaccination, au niveau mondial.

Des variations substantielles existent, au niveau international comme au niveau infra-national, pour ce qui est du risque relatif et d’incidence de la fièvre jaune et pour ce qui est de la variation d’efficacité de la vaccination pour ce qui est de réduire l’incidence de la maladie dans plusieurs régions à haut risque comme le Brésil, le Cameroun et le Togo. Les zones présentant la prédiction du plus grand nombre de cas annuels incluent la plus grande partie du Nigéria, la République Démocratique du Congo, et le sud du Soudan, où la couverture vaccinale était estimée inférieure au seuil recommandé permettant d’éviter les poussées. Dans l’ensemble, nous avons estimé que les niveaux de couverture vaccinale atteints en 2016 ont évité entre 94 336 et 118 500 cas annuels de fièvre jaune dans les zones à risque, sur la base de scénarios de vaccination prudents d’une part et de scénarios de vaccination optimistes d’autre part. Les zones présentant une haute réceptivité à la transmission de la fièvre jaune (par exemple certaines régions de Malaisie, d’Indonésie et de Thaïlande), ne faisant pas partie des régions à risque, étaient moins étendues que la distribution de son principal vecteur urbain, A aegypti, avec une faible réceptivité humaine à la transmission de la fièvre jaune en Chine du Sud notamment, où A aegypti est présent.

Nos résultats fournissent une base d’évidence pour le ciblage des campagnes de vaccination dans les zones à risque, ainsi que pour l’amplification de son efficacité, déjà manifeste. Notre étude met en exergue les zones où les autorités de santé publique devraient accroître de vigilance pour ce qui est des potentielles poussées ou d’importation de la maladie. Freya M Sheraer, BSc, et al, dans The Lancet Global Health, publication en ligne en avant-première, 18 janvier 2018

Financement : Fondation Bill et Melinda Gates

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #dabrafenib #trametinib Dabrafenib et trametinib en néoadjuvant + adjuvant versus norme de traitement chez les patients atteints de mélanome résécable à risque élevé

Mélanome au Pied Gauche.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:WB032021.JPG

La double inhibition BRAF et MEK produit une réponse chez un nombre élevé de patients atteints d’un mélanome de stade IV à mutation BRAF. La norme de soins existante chez les patients atteints d’un mélanome de stade clinique III est la chirurgie en première intention et les dispositions permettant d’envisager une thérapie adjuvante ; ce qui se révèle insuffisant pour soigner la plupart des patients. La  thérapie néoadjuvante à base d’inhibiteurs de BRAF et de MEK (comme par exemple le dabrafenib et le trametinib) pourrait apporter un bénéfice clinique auprès de cette population à haut risque.

Nous avons effectué cet essai monocentrique randomisé en ouvert de phase 2 au Centre Médical M. D. Anderson de l’Université du Texas (Houston, TX, USA). Les participants éligibles étaient des patients adultes (âge ≥ 18 ans), atteints mélanome résécable de stade III histologiquement ou cytologiquement confirmé ou d’un mélanome oligométastatique de stade IV porteur de mutation BRAF^V600E ou BRAF^V600K (c’est-à-dire muté Val600Glu ou Val600Lys). Les patients éligibles devaient présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, une espérance de vie supérieure à 3 ans ; ils devaient en outre ne jamais avoir été exposés à des inhibiteurs de BRAF ou de MEK. Les critères d’exclusion de l’étude comprenaient métastases osseuses, métastases cérébrales, ou métastases au niveau d’autres sites où la faisabilité d’une excision complète par chirurgie serait douteuse. 

Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:2) dans le Groupe 1 : Groupe chirurgie de première intention + dispositions permettant d’envisager une thérapie néoadjuvante (Groupe Norme de Soins) ou dans le Groupe 2 : Groupe Thérapie néoadjuvante + traitement dabrafenib per os et trametinib per os (administration de dabrafenib 150 mg deux fois par jour pendant et de trametinib 2 mg par jour pendant 8 semaines suivi d’une chirurgie, puis traitement dabrafenib + trametinib en adjuvant commençant une semaine après la chirurgie sur une durée maximale de 44 semaines pour une durée totale de traitement de 52 semaines). La randomisation, assurée par le centre où l’essai avait lieu, était effectuée en ouvert (…). Les patients étaient stratifiés par stade de la maladie. Le critère principal de l’étude était la survie sans nouvel événement - évaluation par l’investigateur - (c’est-à-dire les patients vivants sans progression de la maladie) à 12 mois dans la population en intention de traiter (…).

Entre le 23 octobre 2014 et le 13 avril 2016, nous avons réparti de manière aléatoire 21 patients au total : sept patients ont reçu la norme de soins et 14 patients ont reçu la thérapie néoadjuvante + dabrafenib et trametinib en adjuvant. L’essai a été interrompu peu après l’analyse intermédiaire d’innocuité planifiée à l’avance qui est intervenue à la suite de la constatation qu’un quart des participants recrutés présentaient une survie sans récidive significativement plus élevée sous thérapie néoadjuvante + dabrafenib et trametinib en adjuvant que sous norme de traitement.

Après une période médiane de suivi de 18.6 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 14.6-23.1), un nombre significativement plus élevé de patients recevant le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant étaient vivants sans progression de la maladie que ceux recevant la norme de traitement (dix [71%] patients sur 14 versus aucun patient sur sept dans le groupe norme de traitement ; la médiane de survie sans événement était de 19.7 mois [de 16.2 à non estimable) versus 2.9 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% de 1.7 à non estimable] ; hazard ratio 0.016, IC 95% 0.00012-0.14, p<0.0001).  Le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant ont été bien tolérés, sans survenue d’événements indésirables graves de grade 4 ou de décès liés aux traitements. Les événements indésirables les plus communément rencontrés dans le groupe traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant étaient des toxicités de grade 1-2 incluant des frissons (12 patients [92%]), céphalées (12 [92%]), et pyrexie (dix [77%]).  L’événement indésirable de grade 3 le plus fréquent était diarrhée (deux patients [15%]).

Le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib versus norme de traitement a sigificativement augmenté la survie sans événement chez des patients atteints de mélanome résécable à haut risque de stade clinique III-IV. Bien que l’essai ait été prématurément interrompu, limitant une interprétation globale des résultats; ceux-ci représentent en eux-mêmes une preuve de concept et soutiennent le principe d’une poursuite des investigations sur les approches néoadjuvantes ce cette maladie. Le recrutement de patients se poursuit actuellement, pour cet essai, dans le cadre d’une étude à simple bras sur dabrafenib et trametinib en néoadjuvant et adjuvant. Rodabe N Amaria, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 janvier 2018

Financement : Novartis Pharmaceutical Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#trendsincellbiology #cellulesmurales #plasticité Hétérogénéité Organotypique et Plasticité Fonctionnelle des Cellules Murales Microvasculaires

Continuum de cellules murales le long de l’arbre microvasculaire.

(A) Images confocales de haute résolution de cellules murales microvasculaires (MMCs) de hiérarchies vasculaires différentes marquées chez la souris Pdfgrβ-mTmG.

(B) Illustration schématique du continuum de cellules murales microvasculaires à partir de l’artériole jusqu’à la vénule. Les artérioles sont totalement entourées d’une couche de cellules vasculaires de muscle lisse fusiformes (VSMCs). La couverture des artérioles précapillaires avec des MMCs reste lâche. Les péricytes couvrant le lit capillaire présentent un corps cellulaire rond doté se déployant en cellules endothéliales (ECs). Les MMCs transitoires présent le long des vénules postcapillaires sont caractérisées par des corps cellulaires aplatis fonctionnant en processus multiples. Les VSMCs des vénules sont de grandes cellules stellaires ne couvrant pas totalement l’endothélium.

(C). Les cellules murales expriment des combinaisons individuelles de marqueurs définis de cellules murales [antigène 2 neural/glial (NG2), desmine, facteur de croissance dérivé des plaquettes de type bêta (PDGFβ), alpha actine du muscle lisse (αSMA)] dépendant de leur localisation le long de la microvasculature.  

Les cellules murales microvasculaires (MMCs), comprenant péricytes et cellules microvasculaires de muscle lisse, sont d’un intérêt croissant dans des domaines variés de recherche pour leur plasticité et leurs rôles fonctionnels organotypiques dans l’homéostasie et la maladie microvasculaires. Ils ont été décrits comme étant une population cellulaire hétérogène constituant un continuum de phénotypes cellulaires du lit microvasulaire avec des cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) à une extrémité du spectre et des péricytes à l’autre extrémité. Il a été suggéré que les sous-populations de MMCs organotypiques fonctionnent d’une manière contexte-tissulaire dépendante, contribuant ainsi aux rôles fonctionnels organe-spécifiques. Cependant, leur hétérogénéité phénotypique et organotypique, leur origine, l’identification de leurs marqueurs sont, jusqu’à présent, très peu connues. Ici, nous passons en revue les travaux récents et les concepts émergents pour ce qui est de l’hétérogénéité organotypique et de leur plasticité fonctionnelle dans la santé et dans la maladie. Annegret Holm et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 5 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #praderwilli #psychoseaffective #génétique Eclairages sur les mécanismes génétiques de la psychose affective dans le Syndrome de Prader-Willi

En rouge: loci affectés du chromosome 15 en cas de syndrome de Prader-Willi
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Syndrome_de_Prader-Willi

Schizophrénie et troubles bipolaires sont des troubles psychotiques communs, graves, invalidants, qui peuvent être difficiles à explorer. Nous soutenons que le syndrome de Prader-Willi (PWS), trouble neuro-développemental génétiquement déterminé, qui est associé à un risque élevé de maladie psychotique affective, offre une occasion de progresser dans la connaissance des mécanismes génétiques et des voies de signalisation nerveuses associées. Les personnes atteintes de PWS peuvent toutes ne présenter ni psychopathologie non-psychotique ni problèmes de comportement, mais la prévalence de la maladie psychotique liée à ce syndrome présente des écarts très importants selon le sous-type génétique ; les personnes atteintes de PWS dû à une disomie uniparentale maternelle du chromosome 15 présentent une prévalence plus importante  de maladie psychotique en comparaison des patients atteints de PWS du à une délétion 15q11-13 d’origine paternelle. Sur la base de cette observation et des différences neurologiques entre les sous-types génétiques, nous émettons l’hypothèse selon laquelle les effets combinés d’une absence d’expression de l’empreinte génétique 15q11-13 maternelle et d’un excès d’expression de l’empreinte génétique ou de gènes du chromosome 15, affectent les voies de ɣ-aminobutyrique et de l’acide glutamatergique et les réseaux neurologiques liés la régulation de l’humeur et des processus de traitement sensoriel, résultant en une maladie psychotique. Nous proposons un modèle de mécanismes potentiels de la psychose chez les sujets atteints de PWS, pouvant, par extension, servir à évaluer la population générale et donner du grain à moudre pour de futures recherches. Lucie C S Aman, MSc, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 janvier 2018

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #leucemiemyeloïdeaigüe #venetoclax #decitabine #azacitidine Innocuité et efficacité préliminaire du venetoclax avec decitabine ou azacitidine chez des patients âgés atteints de leucémie myéloïde aigüe : étude de ouverte phase 1b non-randomisée

Leucémie Myéloïde Aigüe dans la moëlle osseuse.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:AML-M0.jpg

Les patients âgés (âge ≥ 65 ans), atteints de leucémie myéloïde aigüe, présentent un mauvais pronostic ; et il n’existe aucune norme en matière de thérapie de cette pathologie. Les traitements à base de d’agents hypométhylants comme l’azacitidine et la décitabine sont communs, mais la réponse à ces traitements est faible et de courte durée. L’inhibiteur de la protéine 2 anti-apoptose, le venetoclax, a montré une activité prometteuse en tant médicament administré seul chez des patients atteints de leucémie myéloïde aigüe récidivante ou réfractaire et des données précliniques suggèrent qu'une synergie s'établit entre les agents hypométhylants et le venetoclax, menant à cette étude de combinaison de phase 1b.

Des patients âgés de 65 ans ou plus, n’ayant reçu aucun traitement au préalable, atteints de leucémie myéloïde aigüe, qui étaient non éligibles pour administration d’un traitement d’induction standard, ont été recrutés dans cette étude de phase 1b. Les patients devaient présenter un statut de rendement ECOG de 0-2 et un risque cytogénétique faible ou intermédiaire. Les patients ont été recrutés dans l’un des trois groupes de cette étude d’augmentation de dose : groupe A (venetoclax et decitabine à raison de 20 mg/m² [jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours]), groupe B (venetoclax et azacitidine 75 mg/m² par voie sous-cutanée ou intraveineuse [jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours]), et groupe C (sous-étude venetoclax – decitabine avec inhibiteur CYP3A posaconazole – deux fois 300 mg  administré per os au cours du cycle 1, au jour 21, et 300 mg une fois par jour au cours du cycle 1, du jour 22 au jour 28, afin d’évaluer son effet sur la pharmacocinétique du venetoclax). L’augmentation de dose a été réalisée selon un schéma standard 3+3 avec recrutement d’au moins trois patients évaluables par cohorte ; les doses de venetoclax administrées quotidiennement dans les groupes A et B étaient de 400 mg (cohorte 1), 800 mg (cohorte 2 et 3), et 1 200 mg (cohorte 4), et 400 mg pour le groupe C. Les critères principaux de l’étude étaient l’innocuité et la pharmacocinétique du [venetoclax + (decitabine ou azatacidine)], ainsi que la dose maximale tolérée à recommander pour une étude de phase 2. Les critères secondaires d’évaluation comprenaient l’activité antileucémique préliminaire du venetoclax avec decitabine ou azacitidine par l’analyse de la réponse globale aux traitements, la durée de la réponse, et la survie globale. 

Nous avons analysé l’innocuité, la pharmacocinétique, et l’activité anti-leucémique chez tous les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de venetoclax. L’étude est toujours en cours, mais les inclusions en sont terminées.  (…).

57 patients ont été recrutés dans cette étude. Les 23 patients du groupe A et les 22 patients du groupe B ont été recrutés entre le 19 novembre 2014 et le 15 décembre 2015, et les 12 patients du groupe C ont été recrutés entre le 14 juin 2015 et le 16 janvier 2016. A la tombée des données en date du 15 juin 2016, les événements indésirables de grade 3-4 apparus au moment des traitements étaient thrombocytopénie, (27 [47%] patients sur 57 ; neuf dans le groupe A, dix dans le groupe B et trois dans le groupe C), et neutropénie fébrile (24 [40%] patients sur 57 ; onze dans le groupe A, dix dans le groupe B, et trois dans le groupe C). 

Les événements indésirables graves apparus au moment des traitements les plus fréquemment rencontrés dans le groupe A et le groupe B étaient neutropénie fébrile (sept [30%] patients sur 23 versus sept [32%] patients sur 22), alors que dans le groupe C, l'événement indésirable grave le plus fréquemment relevé était infection pulmonaire (quatre [33%] patients sur 12). 

49 (86%) patients sur 57 présentaient des événements indésirables liés aux traitements ; les plus communément rencontrés dans les groupes A et B incluaient nausée (12 [52%] patients versus sept (32%] patients), fatigue (six [26%] patients versus sept [32%]) et numération diminuée des neutrophiles (six [26%] patients versus six [27%]), alors que dans le groupe C, les plus communs étaient nausée (sept [58%] patients sur 12), leucopénie (six [50%]), vomissements (cinq [42%]), et diminution de la numération des plaquettes (cinq [42%]). 

La dose maximale tolérable n’a pas été atteinte. La dose à recommander pour étude de phase 2 était 400 mg une fois par jour ou 800 mg avec une interruption du programme de dosage (extension de la phase d’évaluation de l’innocuité). Au total, quatre (7%) patients sur 57 sont décédés dans les 30 jours suivant l’administration de la première dose de venetoclax, causée par une septicémie (groupe B), bactérémie (groupe A), une infection pulmonaire (groupe C) et une insuffisance respiratoire (groupe A). Aucun syndrome de lyse tumorale n’était observé. La decitabine et l’azacitidine n’ont pas affecté l’exposition au venetoclax. Dans l’ensemble, 35 (61% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 47.6-74.0) patients sur 57 ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète de la moëlle osseuse. Dans les groupes A et B, 27 (60% ; IC 95% 44.3-74.3) patients sur 45 ont présenté une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète de la moëlle osseuse.

Le traitement venetoclax + agent hypométhylant semble présenter un nouveau type de traitement avec activité prometteuse dans cette population défavorisée de patients. L’évaluation des cohortes d’expansion est toujours en cours à des doses de 400 mg et 800 mg utilisant les deux combinaisons d’agents hypométhylants. Courtney D DiNardo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2018

Financement : Abbvie et Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#Cell #cancer #immunitéinnée #LXRApoE L’activation de LXR/ApoE restreint la suppression de l’immunité innée dans le cancer

No treatment = Pas de traitement
LXR Agonism = Agonisme LXR
Immune Suppression = Suppression Immunitaire
Immune Activation = Activation Immunitaire
Tumor cells = Cellules tumorales
Antitumor Activity = Activité Antitumorale 

Tirer le meilleur parti de l’immunité adaptative par une inhibition du point de contrôle immunitaire a transformé les traitements de nombreux cancers. Malgré des réponses thérapeutiques à long-terme inédites, la plupart de ces patients ne répondent pas à ces thérapies. Les non-répondants aux immunothérapies présentent souvent des niveaux élevés de cellules suppresseurs dérivées de la lignée myéloïde (MDSCs) – qui est une population de cellules immuno-suppressives appartenant au système immunitaire inné. 

Par le truchement d’approches génétiques et pharmacologiques, nous mettons au grand jour une voie de signalisation présidant à l’abondance des MDSCs dans des variétés multiples de cancers. L’effet agoniste thérapeutique passant par le récepteur X nucléaire (LXR) diminue l’abondance des MDSCs dans les modèles murins, et chez les patients traités dans le cadre d’un essai de phase I à dose croissante, pour la première fois chez l’homme. La déplétion MDSC était associée à une activation des réponses des lymphocytes cytotoxiqes T (CTL), à la fois chez la souris et chez les patients. On a observé une régulation du site cible LXR de régulation transcriptionnelle ApoE chez la souris, où la thérapie par activation de LXR/ApoE a déclenché de fortes réponses anti-tumorales et a également amplifié l’activation des cellules T dans le cadre de thérapies immunitaires variées. Nous affirmons l’implication de l’axe LXR/ApoE dans la régulation de la réponse immunitaire innée comme cible pour amplifier l’efficacité de l’immunothérapie du cancer chez les patients.  Masoud F. Tavazoie, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #MPOC #budesonide #formoterol Prédicteurs d’un risque d’exacerbation et réponse au budésonide chez des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique : analyse post-hoc de trois essais randomisés

Poumon sain: HEALTHY
Poumon atteint par la MPOC: COPD
Source: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/59/Copd_versus_healthy_lung.jpg

La numération des éosinophiles dans le sang périphérique pourrait aider à l’identification des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) présentant une diminution des exacerbations lorsqu’ils prennent des corticostéroïdes inhalés (ICS). De précédentes analyses post-hoc ont proposé des seuils de niveau d’éosinophiles qui permettent une évaluation à la fois arbitraire et limitée des interactions complexes dans la réponse au traitement. Nous avons modélisé la numération des éosinophiles comme une variable continue pour déterminer les caractéristiques définissant à la fois le risque d’exacerbation et la réponse clinique aux ICS chez des patients atteints de MPOC.

Nous avons analysé les données extraites de trois essais randomisés et contrôlés d’évaluation du budesonide-formoterol sponsorisés par Astra Zeneca chez des patients atteints de MPOC avec un historique d’exacerbations et des numérations d’éosinophiles dans le sang disponibles. Les patients présentant un historique d’asthme étaient exclus. Une analyse par régression binomiale négative a été effectuée à l’aide d’une modélisation des variables continues à partir de splines pour l’étude des critères d’évaluation des taux annuels d’exacerbations ajustés (…).

4 528 patients ont été étudiés. Une augmentation non-linéaire des exacerbations est survenue avec l’augmentation de la numération des éosinophiles chez les patients recevant le formoterol seul. Si la numération des éosinophiles comptabilisait 0.10 x 10⁹ cellules par L ou plus, un effet significatif du traitement était enregistré pour ce qui est de la diminution des exacerbations sous budesonide-formoterol par rapport au formoterol seul (rapport de débit 0.75, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.57-0.99 ; P_interaction=0.015). Des interactions étaient observées entre la numération des éosinophiles et les effets du traitement budesonide-formoterol par rapport au formoterol selon le Questionnaire Respiratoire Saint Georges -QRSG- (P_interaction=0.0043) et la FEV₁ pré-bronchodilatatrice (effet linéaire : p<0.0001, P_interaction=0.067). Seuls la numération des éosinophiles et un historique de tabagisme représentaient des prédicteurs indépendants de réponse au traitement budesonide-formoterol dans la réduction des exacerbations (numération des éosinophiles, P_interaction=0.013 ; historique de tabagisme, P_interaction=0.015).  

Chez les patients atteints de MPOC recevant un traitement budesonide-formoterol, la numération des éosinophiles sanguins était prédictive des risques d’exacerbations et de la réponse clinique aux ICS. Mona Bafadhel, PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, 10 January 2018

Financement : AstraZeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#Cell #cycleglucoseacidegras #leptine #glucose #homéostasie La leptine soumet le cycle du glucose-acide gras à régulation pour maintenir l’homéostasie du glucose pendant le jeune

Net hepatic glycogenolysis = Glycogénolyse hépatique nette
Plasma glucose / insulin = Glucose / Insuline plasmatique
Plasma glucose = Glucose plasmatique
Hepatic pyruvate = Pyruvate hépatique
Plasma leptin = Leptine plasmatique
Hepatic acetyl-CoA = Acétyl CoA hépatique
Ketogenesis = Cétogénèse
HPA axis activity = activité de l'axe hypothalamo - pituitaire - surrénal
lipolysis = lipolyse
WAT = Tissu Adipeux Blanc

La transition de l’état de satiété à un état à jeun implique la transition d’un métabolisme glucidique activé à un métabolisme des lipides activé, dont on sait que la régulation dépend principalement des niveaux d’insuline plasmatique. Ici, nous montrons chez le rat vigile que l’insulinopénie en soi n’en est pas responsable ; mais qu’en revanche, à la fois une hypoleptinémie et une insulinopénie sont nécessaires à cette transition métabolique. De plus, nous montrons que l’hypoleptinémie soumet le cycle du glucose et de l’acide gras à régulation par l’activation de l’axe hypothalamique - pituitaire - surrénal, résultant en une augmentation des taux de lipolyse au niveau du tissu adipeux blanc (WAT) et des contenus hépatiques en acétyl-coenzyme A (CoA) augmentés, essentiels pour le maintien de la néoglucogénèse au cours du jeune. Nous montrons aussi qu’au cours d’un jeune prolongé, la limitation des substrats due aux niveaux diminués du cycle glucose-alanine a pour effet de diminuer les taux mitochondriaux d’anaplérose, d’oxydation et de néoglucogénèse. Prises dans leur ensemble, ces données permettent l’identification d’un contrôle du cycle du glucose et de l’acide gras par la leptine intégrant des réponses musculaires, adipeuses et hépatiques pour promouvoir une transition d’un métabolisme glucidique activé à un état du métabolisme lipidique activé ; et du maintien de l’homéostasie du glucose au cours du jeune. Rachel J. Perry et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #palbociclib #fulvestrant Traitement néoadjuvant avec trastuzumab et pertuzumab + palbociclib et fulvestrant chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif, ER-positif (NA-PHER2) : étude exploratoire ouverte de phase 2

Mammographie présentant un sein sain (à gauche) et un sein atteint de cancer (à droite, les flèches blanches indiquent la localisation de la tumeur)
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Dans un contexte néoadjuvant, le blocage de HER2 plus utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et positifs pour les récepteurs aux oestrogènes mène à une réponse pathologique complète chez 21% des patientes. La convergence des signaux HER2 et ER au niveau du gène RB1 suggère qu’une intervention pharmacologique combinée dirigée contre ces cibles pourrait fonctionner de manière synergique. Afin de tester cette approche, nous avons combiné palbociclib pour bloquer RB1, fulvestrant pour bloquer ER, et trastuzumab avec pertuzumab pour bloquer HER2 chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et ER-positif.

NA-PHER2 est une étude exploratoire ouverte multicohorte de phase 2, effectuée dans sept sites en Italie. Les patientes étaient éligibles pour inclusion dans la première cohorte si elles présentaient un cancer du sein unilatéral invasif, HER2-positif, ER-positif, non précédemment traité ; et chez lesquelles la thérapie néoadjuvante pouvait être préconisée. Les patientes recevaient du trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines (dose de charge de 8 mg/kg suivi d’une dose de 6 mg/kg) et du pertuzumab par voie intraveineuse (dose de charge 840 mg au cours du premier cycle puis dose de 420 mg) durant six cycles + palbociclib per os (125 mg une fois par jour pendant 21 jours au cours d’un cycle de 4 semaines) et fulvestrant (500 mg) toutes les 4 semaines sur une durée de cinq cycles. Les critères d’évaluation primaires étaient le changement de niveau d’expression de Ki67 à partir de la ligne de base à 2 semaines de traitement et au moment de la chirurgie (16 semaines après traitement) et les changements dans les taux d’apoptose, de la ligne de base à la chirurgie. Les critères d’évaluation secondaires étaient la réponse clinique objective (selon les critères d’évaluation RECIST de réponse des tumeurs solides aux traitements) et la réponse pathologique complète. Toutes les patientes répondant aux critères d’éligibilité étaient évaluées pour ce qui est des critères primaires et des critères secondaires. Toutes les patientes qui avaient reçu les médicaments sur un cycle de traitement étaient évaluées pour ce qui est de l’innocuité. (…). Cet essai est toujours en cours et deux cohortes supplémentaires sont en recrutement.

Entre le 20 mai 2015 et le 8 février 2016, nous avons recruté 36 patientes, dont l’une a été jugée inéligible pour l’étude et cinq testées HER2-négatives par analyse rétrospective. Ainsi, 35 patientes ont été incluses dans l’analyse d’innocuité et 30 analysées pour ce qui est des critères primaires et secondaires d’évaluation d’étude.

À la ligne de base, la moyenne géométrique de l’expression de Ki67 était de 31.9 (Erreur Standard -ES-  15.7), versus 4.3 (15.0) à la semaine 2 (n=25 ; p<0.0001) et de 12.1 (20.0) au moment de la chirurgie (n=22 ; p=0.013). La moyenne géométrique du taux d’apoptose était de 1.2 (ES 0.3) à la ligne de base versus 0.4 (0.4 ; p=0.019) au moment de la chirurgie. Une réponse clinique objective a été obtenue immédiatement avant la chirurgie chez 29 (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) patientes sur 30. Au moment de la chirurgie, huit (27%, IC 95% 12-46) patientes présentaient une réponse pathologique complète au niveau du sein et au niveau des ganglions axillaires.

Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (dix [29%]), diarrhée (cinq [14%]) et stomatite, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, et réactions d’hypersensibilité (chez une patiente [3%] pour chaque évènement). Aucun événement indésirable de grade 4 ou d’événement indésirable grave n’a été enregistré dans l’étude et il n’y a eu aucun décès à comptabiliser.

La combinaison de palbociclib, fulvestrant, trastuzumab et pertuzumab a eu un effet significatif sur l’expression de Ki67 à 2 semaines et au moment de la chirurgie. Le triple ciblage de ER, HER2, et RB1 dans les cancers du sein HER2-positifs et ER-positifs pourrait se révéler efficace pour leur traitement. Une poursuite des investigations cliniques, ainsi qu’une caractérisation moléculaire additionnelle est nécessaire, non seulement pour ce qui est des tumeurs récepteur-positives, mais aussi pour ce qui est des tumeurs sans amplification HER2. Luca Gianni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2018

Financement : Pfizer et Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #VIH1 #dolutegravir #rilpivirine Efficacité, innocuité et tolérance du dolutegravir-rilpivirine pour le maintien d’une suppression virologique chez des adultes atteints par le VIH-1 : études de non-infériorité randomisée de phase 3 SWORD-1 et SWORD-2

HIV-1 Virion = Virion VIH-1
Lipid Membrane = Lipide membranaire
Reverse Transcriptase = Transcriptase Inverse
Source: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/41/Niaid-hiv-virion.jpg

Le traitement antirétroviral à vie (ART) a fait émerger un intérêt pour les régimes de traitements à deux médicaments, afin de minimiser les effets toxiques cumulés d’une exposition à plusieurs médicaments et des toxicités associées. L’innocuité, la tolérance, et l’efficacité du dolutegravir et de la rilpivirine suggèrent une compatibilité et une efficacité d’un régime de traitement à deux médicaments. Notre but était de poursuivre des investigations sur ce régime de traitement à deux médicaments dans une étude de phase 3.   

Nous avons initialement mis au point SWORD-1 et SWORD-2 qui étaient des études de non-infériorité de phase 3 randomisées, ouvertes, à groupes parallèles, multicentriques, effectuées dans 12 pays,  évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’administration quotidienne de 50 mg de dolutegravir + 25 mg de rilpivirine versus régime de traitement ART classique (CAR). Nous avons inclus des participants âgés de 18 ans et plus qui étaient sous 1^er cycle ou 2^ème cycle de Traitement ART présentant des valeurs d’ARN de VIH-1 stables (charge virale <50 copies par mL) pendant six mois ou plus au moment du dépistage pour participation aux études.
Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) avec stratification selon la classe d'un éventuel troisième médicament, l’âge, et la participation planifiée à une sous-étude de densité minérale osseuse. Le critère principal d’évaluation était la proportion de participants atteignant une charge virale inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 parmi les sujets qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Les investigateurs ont suivi les évènements indésirables graves afin d’évaluer l’innocuité. (…).

Nous avons dépisté les participants à partir du 14 avril 2015 jusqu’au 15 octobre 2015, pour ce qui est de l’étude SWORD-1 et à partir du 21 avril 2015 au 25 septembre 2015, pour ce qui est de l’étude SWORD-2. Nous avons réparti 1 028 participants dans les groupes : 516 pour recevoir le régime de traitement combiné dolutegravir-rilpivirine et 512 pour continuer le traitement de référence CAR. À la semaine 48, (la dernière visite de patient a eu lieu le 22 novembre 2016) - dans l’analyse mutualisée dans la population en intention de traiter -, 95% des participants présentaient des charges virales plus basses que 50 copies par mL dans chaque groupe (chez 486 sujets sur 513 dans le groupe dolutegravir-rilpirivine versus 485 sujets sur 511 dans le groupe CAR), avec une différence ajustée entre les traitements de -0.2% (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -3.0 à -2.5). Ils présentaient en outre une non-infériorité avec une marge prédéfinie de -8%.
395 (77%) des 513 patients du groupe dolutegravir – rilpivirine et 364 (71%) des 511 patients du groupe CAR ont rapporté des événements indésirables. L’événement indésirable le plus fréquemment rencontrés étaient nasopharyngite (49 [10%] dans le groupe dolutegravir – rilpavirine versus 50 [10%] dans le groupe CAR) et mal de tête (41 [8%] versus 23 [5%]). Plus de patients prenant du dolutegravir - rilpivirine (17 [3%]) que de patients prenant du CAR (trois [<1%]) ont rapporté des événements indésirables menant à une sortie d’étude (17 [3%) versus (trois [<1%]).

Le traitement dolutegravir-rilpivirine était non inférieur au traitement CAR sur 48 semaines chez des participants avec suppression du VIH et a montré un profil d’innocuité en rapport avec celui de ces constituants pris individuellement. Ces résultats soutiennent l’utilisation de ce régime de traitement à deux médicaments combinés pour maintenir la suppression du VIH. Josep M Llibre, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 janvier 2018

Financement : ViiV Healthcare et Janssen Pharmaceutica NV.   

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ