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| Tomodensitométrie thoracique d'un patient atteint de Fibrose Pulmonaire Idiopathique Source : https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HR_tomography_of_the_chest_of_an_IPF_patient.jpg |
Le risque de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) possède
une forte composante génétique. Des études montrent l’implication de variations
au niveau de plusieurs loci, incluant TERT,
des gènes possédant des propriétés surfactantes, et un polymporphisme à nucléotide
simple au niveau CHR11P15 (rs35705950) dans la région intergénique entre TOLLIP et MUC5B. Des patients atteints de FPI qui présentent des allèles de
prédisposition à des maladies au niveau de rs35705950 présentent une meilleure
survie à partir du moment du diagnostic de PFI que les patients homozygotes pour
les allèles « non à risque », alors que les patients porteurs de
télomères plus courts présentent des durées de survie plus courtes. Notre but
était d’évaluer si les variants modificateurs de protéines chez les gènes de
régulation de la longueur des télomères sont présents en plus grand nombre chez
les patients atteints de FPI homozygote pour les allèles « non à risque »
au niveau de rs35705950.
Entre le 1er novembre 2014 et le 1er
novembre 2016, nous avons examiné des échantillons de sang prélevés chez des
patients d’ascendance européenne âgés de 40 ans ou plus atteints de FPI inclus
dans trois essais cliniques
internationaux de phase 3 (INSPIRE, CAPACITY, ASCEND), dans un étude de
phase 2 (RIFF), et dans des essais observationnels réalisés aux États-Unis
(Registre des sujets atteints de Maladies Pulmonaires Interstitielle de la
Clinique Vanderbilt, le Registre des Cohortes de sujets atteints de Maladies
Pulmonaire Interstitielles de l’UCSF) à l’Institut Broad (Cambridge, MA, USA)
et Human Longevity (San Diego, CA, USA). Nous avons également examiné des
échantillons de sang prélevés chez des sujets non atteints de FPI dans
plusieurs essais cliniques. Nous avons effectué des séquençages de génome
entier afin d’évaluer la longueur des télomères et identifiant les variants de
gènes modificateurs de protéines rares, stratifiés par génotype rs35705950. Nous
avons aussi examiné des variations fonctionnelles rares chez les exons TERT et
comparé la longueur des télomères et la progression de la maladie à travers les
génotypes.
Nous avons examiné les échantillons de 1510
patients atteints de FPI et de 1870 contrôles non atteints de FPI. 30 (3%) patients
sur 1 046 avec risque de maladie lié à un allèle, présentaient un variant
fonctionnel rare dans TERT en
comparaison des 34 (7%) patients sur 464 porteurs d’allèles non à risque (odds
ratio [OR] 0.40 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.24-0.66], p=0.00039).
Des analyses supplémentaires ont identifié une
quantité plus importante de variants rares de gènes modificateurs de protéines chez
les gènes PARN et RTEL1, et de rares variations chez TERC chez les patients atteints de FPI
en comparaison des contrôles.
Nous avons amplifié notre étude de population pour
fournir une meilleure estimation de la fréquence des variants rares dans ces
quatre loci, et pour calculer la longueur des télomères. La proportion de patients
avec au moins un variant rare de gène TERT,
PARN, TERC, ou RTEL1 était plus
élevée chez les patients atteints de FPI que chez les contrôles (149 (9%) sur
1 739 patients versus 205 [2%] sur
8 645 contrôles, p=2.44 x 10-8).
Les patients atteints de FPI et qui présentaient un
variant, quel qu’en soit le gène concerné parmi les quatre gènes de télomérase
identifiés, développaient des télomères qui étaient de 3.69 à 16.10 % plus
courts que les patients sans variant dans aucun des quatre gènes ; et, de
plus, présentaient un âge moyen de début de maladie plus précoce (65.1 ans
[Déviation Standard -DS- 7.8] versus
67.1 ans [7.9], p=0.004).
Au niveau des bras placebo des essais cliniques, des
télomères plus courts étaient associés à une progression plus rapide de la
maladie (+1.7% de capacité vitale forcée par kb par an, p=0.002). Le pirfenidone a apporté des bénéfices, abstraction faite
de la longueur des télomères. (p=4.24 x
10-8 pour une longueur de télomère inférieure à la médiane, p=0.0044 pour une longueur de télomère supérieure
à la médiane).
Des variants de gènes modificateurs de protéines rares
des gènes TERT, PARN, TERC, and RTEL1 sont
présents en plus grand nombre chez les patients atteints de FPI par rapport aux
contrôles, et, dans le cas de TERT,
plus particulièrement chez les sujets sans allèle à risque au niveau du locus
rs35705950. Cela suggère que de multiples facteurs génétiques contribuent au
déclenchement de la FPI sporadique, pouvant impliquer des mécanismes de
pathogénèse et de progression de la maladie distincts. Amy Dressen, MS,
et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 8 juin
2018
Financement : Genentech, National Institutes of
Health, Francis Family Foundation, Pulmonary Fibrosis Foundation, Nina Ireland
Program for Lung Health, US Department of Veterans Affairs.
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ
