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| Carcinome des cellules squameuses de la tête. Source:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Squamous_Cell_Carcinoma.png |
L’angiogénèse est une étape dans le carcinome à
cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), et un mécanisme de résistance
à aux inhibiteurs EGFR. Nous avons poursuivi des investigations relatives à
l’innocuité et la potentielle activité de [pazopanib, un inhibiteur de
l’angiogénèse + cetuximab, un inhibiteur EGFR] chez des patients atteints de
CCSTC récidivant ou métastatique.
Nous avons effectué une étude monocentrique ouverte
de phase 1b d’accroissement de dose utilisant un plan d’étude standard 3 + 3,
suivi d’une phase de cohorte d’expansion. Les participants éligibles étaient
des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastasé, histologiquement ou
cytologiquement confirmé, âgés d’au moins 18 ans ; ils présentaient une
pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In
Solid Tumors) version 1.1, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) de 0 ou 1. Pendant de la phase d’accroissement de dose, la
suspension orale de pazopanib était administrée au cours des
cycles de 8 semaines à raison de 200 mg/jour, 400 mg/jour, 600 mg/jour, ou 800 mg/jour,
avec du cetuximab administré par voie intraveineuse une fois par semaine (400
mg/m2 - première dose - et 250 mg/m2 au cours des cycles consécutifs).
Le critère principal de l’étude était la détermination de la dose maximale
tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab, autrement dit la dose
de pazopanib + cetuximab à recommander en phase 2. Les analyses ont été
effectuées per protocole. (…).
Entre le 5 juin 2013 et le 4 avril 2017, nous avons
recruté 22 patients dans la phase d’augmentation de dose de l’essai de phase I.
La dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab n’a
pas été atteinte. Des toxicités doses-limitantes (toutes de grade 3) sont
survenues avec le pazopanib 400 mg/jour (neutropénie avec infection), 600
mg/jour (protéinurie), et 800 mg/jour (fatigue). La dose de combinaison recommandable
à appliquer pour une étude de phase 2 s'est établie à 800 mg/jour de pazopanib pendant
des cycles de 8 semaines chacun, avec adjonction de cetuximab 400 mg/m2
au jour 1 du cycle 1, puis cetuximab 250 mg/m2, chaque semaine. Neuf patients
supplémentaires ont été recrutés dans la cohorte d’augmentation de dose et traités
avec la dose recommandable applicable en phase 2. Les événements indésirables
les plus communément rencontrés (grade 3-4) étaient hypertension (dix [32%]
patients sur 31), diminution de la numération lymphocytaire (sept [23%]), et
dysphagie (sept [23%]). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé. 11
(35% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 19.2-54.6) patients sur 31 ont
obtenu une réponse globale selon l’évaluation réalisée par
l’investigateur ; deux (6%) ont présenté une réponse complète et neuf
(29%) une réponse partielle. Des réponses tumorales ont été également observées
chez six (55%) patients sur 11 n’ayant reçu ni de traitement au platine, ni de
traitement au cetuximab au préalable, chez trois (25%) patients sur 12
résistants au cetuximab, et cinq (28%) patients sur 18 atteints d’une pathologie
résistante au platine.
Le pazopanib en suspension orale, administré à une
dose de 800 mg/jour, est applicable en combinaison avec l’administration hebdomadaire
à dose standardisée de cetuximab, chez des patients atteints de CCSTC
récidivant ou métastatique. Une activité antitumorale préliminaire
encourageante a été observée avec cette thérapie de combinaison, une future
validation avec des essais randomisés est donc justifiée. Prof Douglas Atkins,
MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 juillet
2018
Financement : Glaxosmithkline et Novartis
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