De petites molécules médicament fonctionnant par liaisons covalentes possèdent de meilleures propriétés thérapeutiques que les molécules médicament fonctionnant par liaisons non covalentes, pour le traitement de maladies complexes. Le potentiel des protéines médicament à liaisons covalentes restent cependant inexplorées à ce jour, du fait de l’incapacité des protéines à former des liaisons covalentes avec leurs cibles. Nous faisons état d’une approche thérapie réactive par proximité spatiale (PERx) pour générer des protéines médicament dont l’activité repose sur les liaisons covalentes. Par le truchement du code génétique amplifié, un acide aminé à bioréactivité latente, le fluorosate-L-Tyrosine (FSY) a été incorporé dans la protéine programmée-1 de mort cellulaire (PD-1) . Et c’est seulement quant PD-1 interagit avec PD-L1 que FSY réagit avec l’histidine proximale de PD-L1 sélectivement, permettant la liaison irréversible de PD-1 à PD-L1 exclusivement, in vitro et in vivo. Lorsqu’administré chez des souris humanisées, le complexe covalent PD1(FSY) présente un effet antitumoral plus puissant, comparativement à l’anticorps non covalent anti-PD-L1, atteignant une efficacité thérapeutique équivalente ou supérieure à l’anticorps anti-PD-L1. PERx devrait fournir ainsi une plateforme technologique générale pour la conversion de diverses protéines interagissantes en agents de liaison covalents, obtenant ainsi un outil de ciblage protéique covalent à l’usage des études de biologie expérimentale et de capacité thérapeutique inaccessible avec des protéines médicament conventionnelles. Qingke Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020
Source
iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et
adaptation : NZ
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