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| Mélanome du cerveau (Archive militaires US) Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9lanome# |
Le mélanome manque de biomarqueurs sanguins validés pour le suivi et la prédiction de l’efficacité des traitements. L’ADN libre tumoral circulant (ADNct) est un biomarqueur prometteur ; diverses méthodes de détection ont été utilisées, toutefois, à ce jour, aucune étude de grande ampleur n’a porté sur l’association entre changements en ADNct et survie après traitement aux inhibiteurs de BRAF, MEK, ou BRAF + MEK. Notre but était d’évaluer si les concentrations en ADNct et la cinétique pouvaient être prédictifs pour la survie.
Dans cette étude d’évaluation clinique, nous avons réalisé des tests validés à l’aide de la technique PCR digitale à gouttelettes individuelles pour la mesure du ADNct BRAFV600-mutant sur des échantillons de plasma de patients âgés de 18 ans avant traitement et après traitement, recrutés dans deux essais cliniques, avant traitement et pendant traitement. COMBI-d est une étude de phase 3 randomisée réalisée en double-aveugle d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib versus dabrafenib + placebo chez des patients atteints de mélanome métastatique non résecable positif pour la mutation BRAFV600 n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Les patients présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. COMBI-MB est une étude ouverte et non randomisée de phase 2 d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib chez des patients atteints de mélanome métastatique avec présence de métastases cérébrales, positif pour la mutation BRAFV600. Les patients de la cohorte A de COMBI-MB présentaient des métastases asymtomatiques, n’avaient pas reçu de traitement local ciblant le cerveau, et présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1. L’analyse de biomarqueurs était un critère d’évaluation spécifié à l’avance commun aux deux essais et appliqué dans la population en intention de traiter de COMBI-d et COMBI-MB. Nous avons poursuivi des investigations sur l’association entre le nombre de copies de génome mutant (à la ligne de base et à la semaine 4) et les critères d’efficacité (survie sans progression, survie globale, et meilleure réponse globale). Nous avons utilisé les modèles de régression de Cox, les représentations graphiques de Kaplan-Meier, ainsi que des tests log-rang pour explorer l’association des concentrations en ADNct avec la survie sans progression et la survie globale. L’effet de variables pronostiques additionnelles comme le lactate déhydrogénase était aussi sujet à investigation en plus du nombre de copies de génome mutant.
Dans l’essai COMBI-d, des échantillons de plasma pris avant traitement étaient disponibles chez 345 (82%) patients sur 423 avant traitement et chez 224 (53%) patients sur 423 pendant le traitement (semaine 4). Dans la cohorte A de COMBI-MB, les échantillons pris avant traitement et pris pendant traitement étaient disponibles chez 38 (50%) patients sur 76 présentant un mélanome métastatique intracranien et extracranien. De l'ADNct était détecté dans des échantillons de plasma pris chez 320 (93%) patients sur 345 (COMBI-d) et 34 (89%) patients sur 38 (COMBI-MB). Lorsque prise en considération comme variable continue, une concentration en ADNct positif pour la mutation BRAFV600 élevée était associée à une moins bonne survie globale (hazard ratio [HR] 1.13 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.09-1.18], p<0.0001 par analyse multivariée, indépendante du groupe de traitement et des concentrations en lactate déshydrogénase à la ligne de base (1.08 [1.03-1.13], p=0.0020) dans l’essai COMBI-d. Une valeur seuil de concentration en ADNct de 64 copies par mL de plasma était appliqué pour stratifier les patients recrutés dans l’essai COMBI-d , qu’il s’agisse de patients recrutés à haut risque ou à faible risque s’agissant des pronostics de survie (HR 1.74 [IC 95% 1.37-2.21], p<0.0001 pour la survie sans progression ; 2.23 [1.73-2.87], p<0.0001 pour la survie globale) ; cette valeur seuil était validée pour la cohorte COMBI-MB (3.20 [1.39-7.34], p=0.047 pour la survie sans progression ; 2.94 [1.18-7.32], p=0.016 pour la survie globale). Dans l’essai COMBI-d, un niveau de ADNct indétectable à 4 semaines était associé à une survie sans progression et une survie globale prolongées, plus particulièrement chez les patients présentant des concentrations élevées en lactate déshydogénase (HR 1.99 [IC 95% 1.08-3.64], p=0.027 pour la survie sans progression ; 2.38 [1.24-4.54], p=0.0089 pour la survie globale).
Les mesures d'ADNct BRAFV600-mutant réalisées avant traitement et au cours du traitement pourraient servir de biomarqueur indépendant, prédictif de l’issue clinique chez les patients bénéficiant d’une thérapie ciblée. Mahrukh M Syeda, MS, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 février 2021
Financement : Novartis
Source : The Lancet Online
/ Traduction et adaptation : NZ
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