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| Coupe histologique d'un foie de souris stéatosique. Les vacuoles blanches contenaient des lipides dans les cellules vivantes, mais le fixateur a dissous les lipides et elles apparaissent maintenant vides. Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Stéatose_hépatique |
L'AMP kinase (AMPK) est un capteur d'énergie impliqué dans la régulation du métabolisme lipidique, de l'inflammation et de la sensibilité à l'insuline. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du PXL770, un nouvel activateur direct de l'AMPK, chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD).
STAMP-NAFLD, une étude de phase 2a randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a été menée dans 15 sites de recherche clinique situés aux États-Unis. Les patients âgés de 18 à 75 ans avec une teneur en graisses hépatiques d'au moins 10 % à la l’inclusion dans l’étude, évaluée par la mesure IRM-densité de la fraction graisseuse des protons (IRM-PDFF), étaient éligibles. Les patients ont été randomisés (1:1:1:1), via un système de réponse par internet interactif, pour recevoir du PXL770 par voie orale 250 mg une fois par jour, 250 mg deux fois par jour, ou 500 mg une fois par jour, ou un placebo apparié. Les patients ont été stratifiés selon leur statut de diabète de type 2 et le site d'étude. Le critère d'évaluation principal était le changement relatif de la teneur en graisses hépatiques par rapport au départ par rapport au placebo à la semaine 12, évalué par IRM-PDFF. Le critère d'évaluation principal a été analysé dans un modèle ANCOVA avec des critères de traitement et de stratification en tant que facteurs et la teneur en graisse du foie de base en tant que covariable dans la population en intention de traiter modifiée, définie comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. L'innocuité a été analysée dans la population d'innocuité, définie comme tous les patients non traités recevant au moins une dose du traitement à l'étude. L'essai est terminé et les résultats finaux sont communiqués.
Entre le 29 mars 2019 et le 13 mars 2020, 387 patients ont été dépistés, dont 120 ont été inclus dans les analyses réalisées sur la population en intention de traiter modifiée et de tolérance (30 dans le groupe 250 mg une fois par jour, 30 dans le groupe 250 mg deux fois par jour 29 dans le groupe 500 mg une fois par jour et 31 dans le groupe placebo). La variation relative moyenne par rapport à la valeur initiale de la teneur en graisse du foie à la semaine 12 était de -1,1 % dans le groupe placebo, de -1,0 % dans le groupe 250 mg une fois par jour (différence moyenne versus placebo de 0,1 % [IC à 95 % - 15,4 à 15,7], p=0,99), -14,3 % dans le groupe 250 mg deux fois par jour (-13,1 % [-28,1 à 1,8], p=0,084), et -14,7 % dans le groupe 500 mg une fois par jour (-13,5 % [-28,5 à 1,4], p=0,076). Au moins un événement indésirable lié au traitement est survenu chez 23 (77 %) des 30 patients du groupe 250 mg une fois par jour, 20 (67 %) des 30 patients du groupe 250 mg deux fois par jour, 21 (72 %) des 29 patients dans le groupe 500 mg une fois par jour, et 21 (68 %) des 31 patients du groupe placebo. L'événement indésirable le plus courant lié au traitement était la diarrhée (cinq [17 %] des patients dans le groupe 250 mg une fois par jour, sept [23 %] dans le groupe 250 mg deux fois par jour, six [21 %] dans le groupe 500 mg une fois par jour groupe et aucun dans le groupe placebo). Aucun événement mettant la vie en danger ni aucun décès lié au traitement n'est survenu.
Le traitement par PXL770 n'a pas atteint le critère de jugement principal d'amélioration de la graisse hépatique par rapport au placebo. Le traitement a été bien toléré. Étant donné les indications selon lesquelles les caractéristiques métaboliques se sont améliorées avec le traitement par PXL770, l'activation de l'AMPK pourrait être une cible pharmacologique prometteuse pour les patients atteints de diabète de type 2 et de NAFLD, et pourrait également être envisagée pour une évaluation plus approfondie chez les patients atteints de stéatose hépatitique non alcoolique. Prof Kenneth Cusi, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 21 septembre 2021
Financement : Poxel
Source : The
Lancet Online / Préparation post : NZ
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