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| Le Glivec à révolutionné, au départ, la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique. Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leucémie_myéloïde_chronique |
Les résultats des traitements pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase blastique sont médiocres. La survie à long terme dépend de l'atteinte d'une deuxième phase chronique, suivie d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Nous avons étudié si la nouvelle combinaison de l'inhibiteur de tyrosine-kinase ponatinib avec la fludarabine, la cytarabine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et l'idarubicine (FLAG-IDA) pouvait améliorer la réponse et optimiser les résultats de la GCSH allogénique chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase blastique. L'objectif était d'identifier une dose de ponatinib, qui, associée à FLAG-IDA, a montré une activité et une tolérance cliniquement significatives.
MATCHPOINT était un essai multicentrique continu de phase 1/2 réalisé dans huit centres financés par le programme britannique d'accélération des essais. Les participants éligibles étaient des adultes (âgés de ≥ 16 ans) atteints de leucémie myéloïde chronique en phase blastique avec chromosome Philadelphie positifs ou BCR-ABL1 positifs, convenant à une chimiothérapie intensive. Les participants ont reçu jusqu'à deux cycles de ponatinib avec FLAG-IDA. Les doses expérimentales de ponatinib par voie orale (administrées du jour 1 au jour 28 de FLAG-IDA) étaient comprises entre 15 mg un jour sur deux et 45 mg une fois par jour et la dose initiale était de 30 mg une fois par jour. La fludarabine intraveineuse (30 mg/m2 pendant 5 jours), la cytarabine (2 g/m2 pendant 5 jours) et l'idarubicine (8 mg/m2 pendant 3 jours) et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes sous-cutanés (le cas échéant) ont été administrés selon aux protocoles locaux. Nous avons utilisé l’outil d’analyse innovant EffTox pour étudier l'activité et la tolérabilité du ponatinib-FLAG-IDA ; les critères d'évaluation principaux étaient la dose optimale de ponatinib répondant à des seuils d'activité prédéfinis (induction d'une deuxième phase chronique définie comme une réponse hématologique ou cytogénétique mineure) et la tolérabilité (toxicités dose-limitantes). Les analyses étaient planifiées en intention de traiter. Le recrutement de patients pour l’essai MATCHPOINT est à présent terminé ; les résultats finaux sont présentés.
Entre le 19 mars 2015 et le 26 avril 2018, 17 patients (12 hommes, cinq femmes) ont été recrutés, dont 16 étaient évaluables pour les critères de jugement co-primaires. La période médiane de suivi était de 41 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 36–48). Le modèle EffTox a pris en compte simultanément les réponses cliniques et les toxicités dose-limitantes, et a déterminé la dose optimale de ponatinib à 30 mg par jour, associée à FLAG-IDA. 11 (69%) des 16 patients étaient dans la deuxième phase chronique après un cycle de traitement. Quatre (25 %) patients ont présenté une toxicité dose-limitante (comprenant une cardiomyopathie et une augmentation de l'alanine aminotransférase de grade 4, une thrombose du sinus veineux cérébral, une augmentation de l'amylase de grade 3 et une augmentation de l'alanine aminotransférase de grade 4), répondant aux critères d'activité et de toxicité cliniquement pertinents. 12 (71%) des 17 patients ont subi une GCSH allogénique. Les événements indésirables non hématologiques de grade 3 à 4 les plus fréquents étaient l'infection pulmonaire (n=4 [24 %]), la fièvre (n=3 [18 %]) et l'hypocalcémie (n=3 [18 %]). Il y a eu 12 événements indésirables graves chez 11 (65 %) patients. Trois (18 %) patients sont décédés des suites d'événements liés au traitement (dus à une cardiomyopathie, une hémorragie pulmonaire et une aplasie de la moelle osseuse).
Ponatinib-FLAG-IDA peut induire une deuxième phase chronique chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase blastique, ce qui représente une thérapie de sauvetage active pour faire le pont avec une GCSH allogénique. Le nombre de décès liés au traitement ne dépasse pas ce qui serait attendu dans ce groupe de patients à très haut risque recevant une chimiothérapie intensive. La méthode efficace EffTox est un modèle pour étudier de nouvelles thérapies dans les cancers ultra-orphelins. Prof Mhairi Copland, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 décembre 2021
Financement : Blood Cancer UK et Incyte
Source: The Lancet Online / Traduction et
adaptation : NZ
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