#thelancetoncology #carcinomerénal #nivolumab #ipilimumab #VEGFR-TKI Le nivolumab, le nivolumab–ipilimumab et les inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase comme traitement de première ligne du carcinome rénal à cellules claires métastatique (BIONIKK) : un essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé et basé sur des biomarqueurs

Carcinome à cellules claires du rein.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_à_cellules_claires_du_rein

 

Nous avons précédemment rapporté un classifieur d'expression de 35 gènes identifiant quatre groupes de carcinome rénal à cellules claires (ccrcc1 à ccrcc4) avec différents microenvironnements tumoraux et sensibilités au sunitinib dans le carcinome rénal métastatique à cellules claires. Les profils d'efficacité peuvent différer entre nivolumab et nivolumab–ipilimumab. Nous avons donc cherché à évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement du nivolumab, du nivolumab-ipilimumab et des inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase (VEGFR-TKI) chez les patients en fonction des groupes moléculaires tumoraux.

Cet essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé, basé sur des biomarqueurs, a inclus des patients de 15 hôpitaux universitaires ou centres experts en cancérologie en France. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 et avaient un carcinome rénal à cellules claires métastatique non préalablement traité. Les patients ont été randomisés (1:1) en utilisant des blocs permutés de tailles variables pour recevoir soit nivolumab soit nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc1 et ccrcc4), soit un VEGFR-TKI ou nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc2 et ccrcc3). Les patients assignés au groupe nivolumab-ipilimumab ont reçu nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse plus ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pendant quatre doses, suivi de nivolumab 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Les patients assignés au nivolumab ont reçu du nivolumab intraveineux 240 mg toutes les 2 semaines. Les patients assignés aux VEGFR-TKI ont reçu du sunitinib oral (50 mg/jour pendant 4 semaines toutes les 6 semaines) ou du pazopanib oral (800 mg par jour en continu). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective selon l'évaluation de l'investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1. Le critère d'évaluation principal et l'innocuité ont été évalués dans la population ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

Entre le 28 juin 2017 et le 18 juillet 2019, 303 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 202 ont été assignés au hasard au traitement (61 au nivolumab, 101 au nivolumab-ipilimumab, 40 à un VEGFR-TKI). Dans le groupe nivolumab, deux patients ont été exclus en raison d'un événement indésirable grave avant la première dose de l'étude et un patient a été exclu des analyses en raison d'un diagnostic erroné. La période médiane de suivi était de 18,0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 17·6–18·4). Dans le groupe ccrcc1, des réponses objectives ont été observées chez 12 (29 % ; Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 16-45) des 42 patients sous nivolumab et 16 (39 % ; 24-55) des 41 patients sous nivolumab-ipilimumab (odds ratio [OR] 0,63 [IC à 95 % 0,25–1,56]). Dans le groupe ccrcc4, des réponses objectives ont été observées chez sept (44 % ; IC à 95 % 20-70) des 16 patients avec nivolumab et neuf (50 % 26-74) des 18 patients avec nivolumab-ipilimumab (OR 0·78 [95 % IC 0·20–3·01]). Dans le groupe ccrcc2, des réponses objectives ont été observées chez 18 (50 % ; IC à 95 % 33-67) des 36 patients avec un VEGFR-TKI et 19 (51 % ; 34-68) des 37 patients avec nivolumab–ipilimumab (OR 0,95 [IC à 95 % 0,38–2,37]). Dans le groupe ccrcc3, aucune réponse objective n'a été observée chez les quatre patients qui ont reçu un VEGFR-TKI, et chez un (20 % ; IC à 95 % 1–72) des cinq patients qui ont reçu nivolumab-ipilimumab. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement les plus fréquents étaient l'insuffisance hépatique et l'augmentation de la lipase (deux [3 %] sur 58 pour les deux) sous nivolumab, augmentation de la lipase et troubles hépatobiliaires (six [6 %] sur 101 pour les deux) sous nivolumab –ipilimumab, et hypertension (six [15%] sur 40) sous VEGFR-TKI. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (3 %) patients du groupe nivolumab, 38 (38 %) du groupe nivolumab–ipilimumab et dix (25 %) patients du groupe VEGFR-TKI. Trois décès étaient liés au traitement : un dû à une hépatite fulminante sous nivolumab–ipilimumab, un décès par insuffisance cardiaque sous sunitinib et un dû à une microangiopathie thrombotique sous sunitinib.

Nous démontrons la faisabilité et l'effet positif d'une sélection prospective de patients basée sur le phénotype moléculaire de la tumeur pour choisir le traitement le plus efficace entre le nivolumab avec ou sans ipilimumab et un VEGFR-TKI dans le traitement de première intention du carcinome rénal à cellules claires métastatique. Yann-Alexandre Vano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2021

Financement : Bristol-Myers-Squibb et ARTIC

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ