#trendsincellbiology #signalisationcellaire #mutation #ADNmt Recâblage des voies de signalisation cellulaire dans un contexte de mutations pathogènes de l'ADNmt

 

Aperçu des principales caractéristiques de quatre mutations différentes de l'ADNmt. Les souris "deletor" ou les patients porteurs de délétions d'ADNmt (en haut à gauche) sont identifiées par une activation de ISR/UPR^mt augmentée, modifiant le métabolisme à un carbone, le mécanisme mitochondrial de contrôle qualité et la protéostase. L'activation constitutive de l'axe PI3K-Akt-mTORC1 associée au déséquilibre NADH:NAD⁺, à la génération excessive de ROS et au flux glycolytique régulé à la hausse est montrée comme caractéristiques de la mutation ponctuelle m.3243A>G (MT-TL1, tRNA^Leu) ; il est encore difficile de savoir si l'activation de l'axe altère le processus de contrôle de la qualité mitochondriale, en particulier la mitophagie (en haut à droite). La dépendance à la glutamine y est mise en évidence dans la mutation 8993T>G/C (MT-ATP6, complexe V) ; cependant, le lien entre les anomalies respiratoires induites par la mutation (augmentation de la production de ROS, niveau du potentiel de membrane mitochondriale rapport NADH:NAD+, et diminution de la synthèse d'ATP) et l'augmentation de la glutaminolyse est absent (en bas à gauche). La diminution de la glycolyse est  une caractéristique de la mutation m.11778G>A (MT-ND4, complexe I) mais il y a eu peu d'études sur les mécanismes sous-jacents conduisant au phénotype métabolique (en bas à droite) (…). Abréviations  : ISR, réponse au stress intégrée ; ROS, espèces réactives de l’oxygène ; TCA, acide tricarboxylique ; UPR, réponse de protéine dépliée; WT, de type sauvage

Les mitochondries génèrent l'énergie nécessaire pour maintenir la viabilité cellulaire et servent de plaque tournante pour la signalisation cellulaire. Leur propre génome (ADNmt) code des gènes essentiels à la phosphorylation oxydative. Les mutations de l'ADNmt provoquent une maladie et un handicap majeurs avec un large éventail de présentations et de gravité. Nous examinons ici un ensemble émergent de données suggérant que les changements dans le métabolisme cellulaire et les voies de signalisation en réponse à la présence de mutations de l'ADNmt jouent un rôle clé dans la présentation et la progression de la maladie. Comprendre l'impact des mutations de l'ADNmt sur l'homéostasie énergétique cellulaire et les voies de signalisation semble fondamental pour identifier de nouvelles interventions thérapeutiques susceptibles d'améliorer le pronostic des patients atteints d'une maladie mitochondriale primaire. Chih-Yao Chung, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2021

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #coupdeprojecteur #mitochondries #voyagespatial Vos Mitochondries Sont-Elles Prêtes pour un Voyage dans l’Espace ?

 

Synopsis des Processus Moléculaires Affectant la Physiologie Mitochondriale et les Conséquences Somatiques sur la Santé Reliées. L’exposition à de faibles doses de radiation et à la microgravité semble être propre à induire des altérations du génome mitochondrial qui sont responsables du découplage de la diaphonie génome nucléaire et génome mitochondrial, la surproduction de motifs moléculaires liés aux dommages causés au génome (DAMPs), ainsi que des modifications du métabolisme du NAD, résultant en des effets somatiques en aval, reflétant un processus de vieillissement systémique précoce, même si transitoire. Abréviations : IFN, interferon ; ISR, réponse intégrée au stress ; mtDNA, ADN mitochondrial ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; ROS, dérivés réactifs de l’oxygène ; UPR^mt, réponse protéique non pliée mitochondriale

Anticipant de longs voyages spatiaux, da Silveira et al, ont réalisé des analyses pan-génomiques sur des échantillons prélevés chez des astronautes, des souris, et des cellules au cours de vols spatiaux. Les résultats révèlent des dysfonctions mitochondriales majeures, responsables d’altérations métaboliques, du système immunitaire et du rythme circadien ; ces derniers devraient accélérer l’évaluation de contremesures visant à réduire les risques encourus lors de futures odyssées spatiales, plus spécialement celles destinées à atteindre la planète Mars. Salim Khiati, Dominique Bonneau, Guy Laenners, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 5 février 2021

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#trendsincellbiology #ADNmitochondrial #pluripotence Dynamique de l’ADN Mitochondrial et Reprogrammation vers la Pluripotence

 

Le Remodelage du Métabolisme Mitochondrial est requis pour la Reprogrammation Cellulaire vers la Pluripotence. La reprogrammation des cellules somatiques en iPSCs comprend la transition d’une morphologie mitochondriale à partir d’une structure allongée en réseau touffu de ramifications, filamenteuse, en un ensemble de petits organites bien distincts. D’un état de phosphorylation oxydative (OXFOS) dominante, le métabolisme dévie vers la glycolyse dans les cellules somatiques, en avec cette mutation morphologique ; comme cela est illustré ici dans l’exemple des iPSCs. Les modifications supplémentaires qui surviennent au cours de la reprogrammation incluent une réduction en copies d’ADNmt, une altération des niveaux de métabolites liés au cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), des changements de niveaux régnant de Ca²⁺, et la production de groupements Fe-S, ainsi qu’une stimulation des mécanismes oxydatifs. Le dysfonctionnement mitochondrial peut perturber ces transitions métaboliques clé et peut résulter en une reprogrammation incomplète, une différenciation spontanée, ou une mort cellulaire. Abréviations : iPSC, cellule souche pluripotente induite ; mtDNA, ADN mitochondrial – ADNmt ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; TCA, acide tricarboxylique.

Les cellules de mammifères, erythrocytes mis à part, hébergent des mitochondries qui sont des organites fournissant de l’énergie, des métabolites intermédiaires ; ainsi que des activités complémentaires visant à soutenir la viabilité cellulaire, la réplication et d'autres fonctions cellulaires. Les mitochondries contiennent du génome circulaire en copies multiples appelé ADN mitochondrial (ADNmt) dont les séquences individuelles sont rarement identiques (homoplasmie) du fait de mutations héréditaires ou sporadiques, avec pour conséquence la coexistence de génotypes ADNmt multiples (hétéroplasmie). Ici, nous examinons des mécanismes potentiels pour le maintien ou la variation de l’hétéroplasmie survenant lors de l’induction de cellules souches pluripotentes (iPSCs) générées par une reprogrammation cellulaire ; puis, nous discutons plus avant des manipulations pouvant altérer l’hétéroplasmie et impacter ce faisant les performances en termes de différenciation cellulaire. Cet éclairage additionnel permettra le développement de modèles de pathologies basés sur des modèles cellulaires iPSCs et de thérapies cellulaires différenciées. Alexander J. Sercel, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2021

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#Cell #ADNmitochondrial #transcription La transcription de l’ADN mitochondrial et sa régulation : Perspective Evolutionnaire

Carte Génétique de Codage. Éléments non codants et régulateurs de l’ADNmt humain. Les gènes codés par l’ADN mitochondrial humain (ADNmt) sont annotés et divisés selon la localisation de leur brin d’ADNmt : le brin lourd (cercle extérieur) ou le brin léger (cercle intérieur). Les gènes codant pour des protéines sont colorés selon la protéine de phosphorylation oxydative qui leur est associée. Les régions équipées de cadres de lecture ouvert se chevauchant (c’est-à-dire entre ND4 et ND4L, et ATP6 et ATP8) sont indiquées en couleur plus sombre. Les gènes d’ARN ribosomal (ARNr) sont colorés en vert clair. Les gènes d’ARN de transfert (ARNt) indiqués par des triangles ouverts, sont indiqués selon le code en une lettre de l’acide aminé correspondant. Les transcrits non codants sont désignés en gris. La principale région non-codante d’ADNmt, la boucle D (segment orange), montre qu’elle englobe les deux brins d’ADNmt. Les éléments régulateurs connus ainsi que les sites de liaisons protéiques sont indiqués en noir, alors que les éléments non-canoniques sont indiqués en bleu. CSB, blocs de séquences conservées ; TAS, séquence de terminaison-associée ; TP, site de pause de la transcription nouvellement découvert (…). Les flèches indiquent l’orientation de l’origine de la réplication par brin (OriH, OriL), de même que celle des promoteurs (HSP1, HSP2, et LSP). Le complexe d’initiation de la transcription (POLRMT, TFAM, et TFB2M) est indiqué par des nuages de couleur marron.     

Contrairement à ce que soutient le point de vue classique, selon lequel la transcription de l’ADN mitochondrial (ADNmt) est soumis à régulation, non seulement par des facteurs dédiés, mais aussi par des éléments régulateurs connus de la transcription nucléaire.

Cela suggère que, bien que l’emplacement du système de régulation de l’ADNmt soit extérieur au noyau, la séquence progénitrice procaryote des mitochondries s’est adaptée à l’environnement de régulation de son hôte pour permettre, de fait, une co-régulation.

Les éléments régulateurs de la transcription de l’ADNmt ne sont pas confinés aux régions non codantes et peuvent également être présents au niveau des gènes. Ainsi, le réarrangement de grande ampleur de l’ADNmt, à savoir les insertions, délétions, inversions qui surviennent au cours de l’évolution, pourraient avoir altéré l’orientation desdits éléments et de ce fait, affecter la transcription. Bien que la régulation de la transcription de l’ADNmt chez les mammifères soit semblable à celle prévalant chez l’homme, elle peut diverger considérablement dans d'autres cas. Gilad Barshad, et al, dans Trends in Genetics, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2018

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