#Cell #signalisationRAS #kinase #protéinegranulaire Signalisation RAS médiée par une kinase par des protéines granulaires cytoplasmiques sans membrane

Membraneless cytoplasmic RTK fusion oncoprotein granule = Oncoprotéine granulaire de fusion destinée à l'activation de RTK
Oncogenic MAPK signaling = Signalisation oncogénique MAPK

 

L’activation de voies de signalisation qui transmettent les signaux du microenvironnement à divers effecteurs en aval médiée par un récepteur tyrosine kinase (RTK) comme par exemple la signalisation en cascade RAS GTPase/MAP kinase (MAPK); ne semble survenir exclusivement que dans des compartiments de lipides membranaires de cellules de mammifères. Ici, nous détectons des structures subcellulaires formées de protéines granulaires dépourvues de membranes ; organisatrices de la signalisation RTK/RAS/MAPK dans le cancer. Les oncoprotéines chimériques (résultant d'un processus de fusion) impliquant certaines RTKs comprenant notamment ALK et TET subissent un assemblage de novo d’ordre supérieur sous la forme de protéines granulaires cytoplasmiques dépourvues de membrane, activatrices sur le plan de la signalisation. Ces condensats biomoléculaires pathogéniques concentrent localement la signalisation RAS activatrice du complexe GRB2/SOS1 et activent RAS indépendamment des membranes lipidiques. De la formation de protéines granulaires d'activation de RTK dépend directement la puissance de signalisation RAS/MAPK oncogénique dans ces cellules. Nous identifions un éventail de composants granulaires protéiques et établissons les règles structurelles qui définissent la formation de protéines granulaires par les oncoprotéines RTK. Nos résultats révèlent un assemblage d’ordre supérieur de protéines cytoplasmique sous la forme d’une plateforme subcellulaire distincte pour l’organisation de la signalisation oncogénique RTK et RAS. Asmine Tulpule, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2021

RAS = famille de protéines exprimées dans toute les lignées cellulaires animales

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #bevacizumab #TAS-102 TAS-102 avec ou sans bevacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique chimio-réfractaire : essai de phase 2 ouvert et randomisé

Cancer du colon avec métastases hépatiques
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:ColonCaWithMetsMark.png

Le TAS-102 (trifluridine-tipiracil) a montré un bénéfice significatif de survie globale en comparaison du placebo, lorqu’administré chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire. Inspirés par les résultats encourageants obtenus sur une petite étude de phase 1-2, C-TASK FORCE, dont l’objet était l’évaluation de la combinaison [TAS-102 + bevacizumab] chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire, notre but était de comparer l’efficacité de TAS-102 + bevacizumab versus monothérapie TAS-102 chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire.

Cette étude (…) de phase 2, ouverte, randomisée, a recruté des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints de cancer colorectal métastasé dans quatre centres de traitement du cancer situés au Danemark. Les critères d’inclusion principaux incluaient la patence d’un cancer colorectal métastasé confirmé sur le plan histopathologique, réfractaire à la fluoropyrimidine, l’irinotecan, l’oxaliplatine, et au cetuximab ou au panitumumab (seulement pour le type sauvage RAS) ; présentant un indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS. (…). Les participants étaient recrutés et répartis de manière aléatoire (1:1) en blocs de deux, de quatre, ou de six à l’aide d’un système internet, pour recevoir TAS-102 per os (35 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-5 et 8-12 tous les 28 jours) seul ou en combinaison avec bevacizumab administré par voie intraveineuse (5 mg / kg aux jours 1 et 15) jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou décision du patient de quitter l’étude. L’attribution des traitements était réalisée en ouvert, et la randomisation était stratifiée par institution et par statut de la mutation du gène RAS. Le critère principal était la survie sans progression évaluée par l’investigateur. Toutes les analyses ont été réalisées sur population en intention de traiter. (…).

Du 24 août 2017 au 31 octobre 2018, 93 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir TAS-102 (n=47) ou TAS-102 + bevacizumab (n=46). La fermeture de la base de données cliniques a eu lieu le 15 février 2019, après une durée médiane de suivi de 10.0 mois (IQR 6.8-14.0). La médiane de survie sans progression était de 2.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.6-3.5) dans le groupe TAS-102 versus 4.6 mois (3.5-6.5) dans le groupe [TAS-102 + bevacizumab] (hazard ratio 0.45 [IC 95% 0.29-0.72] ; p=0.0015). L’événement indésirable de grade 3 ou plus était neutropénie (18 [38%] patients sur 47 dans le groupe monothérapie au TAS-102 versus 31 [67%] patients sur 46 dans le groupe TAS-102 + bevacizumab). Des évènements indésirables graves ont été observés chez 21 (45%) patients du groupe TAS-102 et chez 19 (41%) patients du groupe TAS-102 + bevacizumab. Aucun décès attribuable aux traitements n’a été relevé.

Chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire, le [TAS-102 + bevacizumab] était associé à une amélioration de la survie sans progression significative et pertinente sur le plan clinique en comparaison de la monothérapie avec TAS-102 ; avec une toxicité acceptable. La combinaison [TAS-102 + bevacizumab] pourrait représenter une option de traitement chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé réfractaire et donc induire un changement dans les pratiques thérapeutiques. Prof Per Pfeiffer, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2020

Financement : Servier

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ