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| Les épilepsies néonatales peuvent affecter sévèrement le développement cognitif et sont souvent pharmaco-résistantes. Dans une famille avec une épilepsie partielle migrante, nous avons identifié des mutations dans le gène TBC1D24 chez les enfants atteints (mutations récessives héritées des parents non atteints) par séquençage d'exome (...). Inserm, Aix-Marseille Université, France Source iconographique et légendaire: http://umr910.timone.univ-mrs.fr/news.php?lang=fr |
Surdité, onichodystrophie, ostéodystrophie, retard mental et crises d’épilepsie
(Deafness, Onychodystrophy, Osteodystrophy,
mental Retardation, Seizures dans le texte) caractérisent le syndrome DOORS, trouble rare d’origine génétique autosomique, très mal connu
par ailleurs. Notre but était d’identifier la base génétique par le séquençage
du plus grand nombre d’exons codant chez des sujets qui en sont atteints.
À travers la recherche d’études de cas disponibles et d’échanges avec des
collègues, nous avons identifié des familles comprenant au moins un sujet
porteur d’au moins trois des cinq principales caractéristiques du syndrome
DOORS : surdité, onichodystrophie, ostéodystrophie, troubles mentaux, et
crises (d'épilepsie). Les participants ont été recrutés dans 26 centres situés dans 17 pays.
Les familles décrites dans cette étude ont été recrutées entre le 1er
décembre 2010 et le 1er mars 2013. Les médecins collaborant au
recrutement des participants ont obtenu le dossier clinique et des échantillons
d’ADN de l’enfant atteint et, si possible, de ses deux parents. Nous avons
effectué le séquençage de l’exome entier des sujets atteints au moment de leur
recrutement, jusqu’à identification d’un gène candidat, et exécuté le
séquençage par la méthode de Sanger pour confirmation des mutations. Nous avons
également effectué des études d’expression génique sur fibroblastes humains
chez un des sujets par la technique de PCR en temps réel et par analyse western
blot, ainsi que sur des tissus de souris par immunohistochimie et PCR en temps
réel.
26 familles ont été incluses dans cette étude. Nous avons effectué un
séquençage d’exome dans les 17 première familles recrutées ; et avons
recherché TBC1D24 par séquençage par
technique de Sanger dans les familles suivantes. Nous avons identifié des
mutations du gène TBC1D24 chez 11
sujets provenant de neuf familles (par séquençage d’exome dans sept familles et
séquençage Sanger dans deux familles). 18 familles comprenaient des sujets
porteurs des cinq caractéristiques principales du syndrome DOORS, des mutations
TBC1D24 ont été identifiées dans la
moitié de ces familles. Les crises (d'épilepsie) présentées par les sujets porteurs
incluaient crises tonico-cloniques généralisées ; et des spasmes complexes
partiels, focaux cloniques et infantiles. Des 18 individus atteints du syndrome
DOORS, issus de 17 familles sans mutations TBC1D24,
huit n’ont pas eu de crises et trois n’étaient pas atteints de surdité. Dans
les études d’expression génique, quelques mutations ont altéré la stabilité de
l’ARNm TBC1D24. Nous avons aussi
détecté l’expression de Tbc1d24 dans
les chondrocytes des phalanges et le condyle mandibulaire de souris, ce qui
suggère un rôle de TBC1D24 dans la génèse du squelette.
Nos résultats suggèrent que les mutations chez TBC1D24 semblent représenter une cause importante du syndrome
DOORS, et peuvent être à l’origine de différents phénotypes. De fait, les
sujets atteints du syndrome DOORS sans surdité et sans crise (d'épilepsie), porteurs
toutefois des autres caractéristiques du syndrome, devraient subir des tests de
détection des mutations TBC1D24. Des
informations complémentaires seront nécessaires, afin de mieux comprendre les
rôles cellulaires de TBC1D24 et d’identifier les gènes responsables des différents
phénotypes caractéristiques du syndrome DOORS chez les individus ne montrant
pas de mutation du gène TBC1D24.
Philippe M Campeau MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en
avant – première, 29 novembre 2013
Financement : US National Institutes of Health, the CIHR (Canada),
the NIHR (UK), the Wellcome Trust, the Henry Smith Charity, and Action Medical
Research.
