#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancergastrique #trifluridine #tipiracil #ramucirumab Innocuité et activité de trifluridine/tipiracil et ramucirumab pour le traitement du cancer gastrique avancé préalablement traité : étude ouverte à simple bras de phase 2

 

Un ulcère de l'estomac suspect diagnostiqué cancéreux à la biopsie et opéré. Pièce Opératoire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_l%27estomac

Des résultats d’essais précliniques et cliniques sur le cancer colorectal ont montré des effets antitumoraux prometteurs de la co-formulation trifluridine/tipiracil et de l’inhibition du VEGF. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’innocuité et l’activité de la combinaison trifluridine/tipiracil + ramucirumab chez des patients préalablement traités pour un cancer gastrique avancé.

Nous avons réalisé une étude ouverte à simple bras et 2 cohortes de phase 2 dans 8 centres situés au Japon. Nous avons recruté des patients atteints de cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne avancés. La cohorte A incluait des patients ayant préalablement reçu une ligne de chimiothérapie avec ou sans ramucirumab et la cohorte B incluait des patients ayant préalablement reçu de deux à quatre lignes de chimiothérapie, ramucirumab inclus. Les patients ont reçu la combinaison trifluridine / tipiracil (35 mg/m²) deux fois par jour per os les jours 1 à 5 et les jours 8 à 12 de chaque cycle de traitement de 28 jours, avec du ramucirumab (8 mg / kg) aux jours 1 et 15. Le critère principal de l’étude était le taux de patients présentant un état de contrôle de l’évolution de la maladie, évalué par les investigateurs et défini comme la proportion de patients présentant la meilleure réponse globale confirmée, selon les critères RECIST (Evaluation de Réponse dans les Tumeurs Solides) version 1.1. (…). Le présent essai est toujours en cours, le recrutement des patients en est terminé.

Entre le 8 avril et le 11 octobre 2019, 64 patients ont été recrutés et inclus dans les analyses d’innocuité et d’activité, 33 avaient été inclus dans la cohorte A et 31 dans la cohorte B. Dans la cohorte A, le taux de patients présentant un état de contrôle de la maladie était de 85% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 68-95 ; 28 patients sur 33), ce taux était de 77% dans la cohorte B (59-90 ; 24 patients sur 31). Les événements indésirables liés aux traitement les plus fréquemment rencontrés étaient baisse de la numération des neutrophiles (27 [82%] dans la cohorte A et 23 [74%] dans la cohorte B), baisse de la numération des globules blancs (huit [24%] et sept [23%]), et baisse de la numération des plaquettes (huit [24%] et quatre [13%]). Des événements indésirables graves liés aux traitements ont été relevés chez trois patients de la cohorte A (fatigue et baisse de numération des neutrophiles ; perforation du colon ; et neutropénie fébrile, baisse de la numération des plaquettes, et anémie). Aucun patient de la cohorte B n’a présenté d’événement indésirable grave lié au traitement, et aucun décès lié aux traitement n’a été rapporté, ni dans la cohorte A, ni dans la cohorte B.

La combinaison trifluridine/tipiracil + ramucirumab a montré un profil acceptable d’innocuité et d’activité clinique chez les patients atteints d’un cancer gastrique avancé, indépendamment de leur exposition préalable au ramucirumab. Akihito Kawazoe, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2021

Financement : Taiho Pharmaceutical et Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pembrolizumab et trastuzumab comme traitement de première ligne du cancer œsophagien, gastrique, ou gastro-œsophagien HER2-positif : essai de phase 2 ouvert à simple bras

Cancer de l'Estomac. Litographie de Bernard, d'après A. Chazal (env. 1825)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Two_sections_of_diseased_stomach_(cancer)

L’addition de trastuzumab à une chimiothérapie de première intention améliore la survie globale chez les patients atteins de cancer gastrique métastasé HER-2 positif. Nous avons évalué l’innocuité et l’activité du pembrolizumab en combinaison avec trastuzumab et chimiothérapie de première ligne dans le cas du cancer gastro-œsophagien métastasé (gastrique, œsophagien, ou de la jonction gastro-œsophagienne.

Cette étude monocentrique de phase 2 à l’initiative d’investigateurs, ouverte, non-randomisée, à simple bras, réalisée chez des patients d’âge ≥ 18 ans, atteints de cancer gastro-œsophagien métastasé. Les patients éligibles présentaient une pathologie quantifiable ou évaluable non-quantifiable, un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1, ou 2, et une fraction d’éjection du ventricule gauche d’au moins 53%. Les patients étaient éligibles pour recevoir un cycle initial d’induction à dose fixe de 200 mg pembrolizumab et d’une dose de charge de 8 mg / kg de trastuzumab administré par voie intraveineuse. Pour ce qui est des cycles suivants, les patients ont reçu 130 mg / m² d’oxaliplatine par voie intraveineuse ou 80 mg / m² de cisplatine au jour 1 850 mg / m² de capecitabine per os deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une semaine de repos (ou 800 mg / m² par jour de 5-fluorouracile aux jours 1-5), et d’une dose fixe de 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse, et de 6 mg / kg de trastuzumab, administré au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Le critère principal était la survie sans progression à 6 mois définie par la proportion de patients vivants et ne présentant pas de progression de la pathologie à 6 mois, évaluée chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de trastuzumab et de pembrolizumab. Ce protocole de traitement pouvait être considéré comme digne de prise en compte pour futures investigations si 26 patients ou plus sur un effectif total recruté de 37 étaient sans progression à 6 mois. (…).

Entre le 11 novembre 2016, et le 23 janvier 2019, 37 patients ont été recrutés. À la date précise de clôture de la base de données, le 6 août 2019, la période médiane de suivi des patients survivants était de 13.0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 11.7-23.5). Le critère principal de l’essai a été satisfait ; 26 (70% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 54-83) patients sur 37 étaient sans progression de leur pathologie à 6 mois. 

L’événement indésirable lié au traitement les plus communément rencontré, quel qu’en soit le grade, était neuropathie, rapporté chez 36 (97%) des 37 patients. Les évènements indésirables de grade 3 et 4 le plus communément rencontrés étaient lymphocytopénie (sept [19%] patients avec évènement de grade 3 et deux [5%] avec évènement de grade 4), diminution du taux d’électrolytes de grade 3 (six [16%] patients), et anémie de grade 3 (quatre [11%] patients). Des évènements indésirables graves sont survenus chez deux patients (néphrite de grade 3 chez les deux patients entraînant une interruption du traitement). Quatre patients ont interrompu le pembrolizumab du fait d’évènements indésirables immunitaires. Aucun décès lié au traitement n’a été dénombré.  

Le pembrolizumab peut être efficacement combiné au trastuzumab et la chimiothérapie ; ce traitement présente une activité prometteuse dans le cas du cancer gastro-œsophagien métastasé HER2-positif. Un essai clinique de phase 3 randomisé d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du pembrolizumab versus placebo en combinaison avec le trastuzumab et chimiothérapie en première ligne, pour le traitement de première ligne du cancer gastro-œsophagien est en cours. Yelena Y Janjigian, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2020

Financement : Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ