#thelancetoncology #carninomerénal #lenvatinib #pembrolizumab #everolimus #sunitinib Résultats de qualité de vie liés à la santé chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé traités par lenvatinib plus pembrolizumab ou évérolimus versus sunitinib (CLEAR) : une étude randomisée de phase 3

Localisation des reins - organes en jaune - dans l'abdomen (Henry Gray, 1918)
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rein

 

Les résultats de l'étude CLEAR de phase 3 ont montré que le lenvatinib associé au pembrolizumab améliorait la survie sans progression et la survie globale par rapport au sunitinib chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Notre objectif était d'évaluer les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) de l'étude CLEAR.

Cette étude de phase 3 ouverte et randomisée a été réalisée dans 200 hôpitaux et centres de cancérologie situés dans 20 pays. Les patients devaient être âgés d'au moins 18 ans, avoir un carcinome rénal à cellules claires avancé et présenter un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus. Les patients qui avaient déjà reçu un traitement anticancéreux systémique pour un carcinome à cellules rénales n'étaient pas éligibles. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lenvatinib (20 mg par voie orale par jour) plus le pembrolizumab (200 mg par voie intraveineuse tous les 21 jours), le lenvatinib (18 mg par voie orale par jour) plus l'évérolimus (5 mg par voie orale par jour) sur des cycles de 21 jours, ou  le sunitinib (50 mg par jour par voie orale, 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines d'arrêt). Les patients ont été assignés à des traitements suivant un schéma de randomisation généré par ordinateur et ont été stratifiés par région géographique et groupes pronostiques du selon les critères du Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Le critère d'évaluation principal, précédemment rapporté, était la survie sans progression ; et la QVLS était un critère d'évaluation secondaire. La plupart des analyses de QVLS ont été effectuées chez des patients qui ont été randomisés, ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude et disposaient de données QVLS. Des analyses d'achèvement et de conformité ont été effectuées dans l'ensemble d'analyse complet. Les questionnaires Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS), European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30), et le questionnaire de préférence niveau EQ-5D-3 (EQ-5D-3L) ont été soumis aux participants en début d’étude et au jour 1 de chaque cycle ultérieur de 21 jours. Cette étude (…) est fermée aux nouveaux participants.

Entre le 13 octobre 2016 et le 24 juillet 2019, 355 patients ont été répartis au hasard dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab, 357 dans le groupe lenvatinib plus évérolimus et 357 dans le groupe sunitinib. Le suivi médian pour les analyses de QVLS était de 12,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5·6–22·3). En raison des résultats prometteurs d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab dans le cadre de la première intention, nous concentrons le compte rendu des résultats de la QVLS dans ce rapport sur cette combinaison par rapport au sunitinib. La variation moyenne par rapport à l'inclusion dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de -1,75 (Erreur Standard [ES] 0,59) versus -2,19 (0,66) pour FKSI-DRS, -5,93 (0,86) versus – 6,73 (0,94) pour EORTC QLQ-C30 global health status/quality of life (GHS/QOL), et -4,96 (0·85) versus – 6,64 (0,94) pour l’Échelle visuelle analogique EQ-5D (EVA). Le délai médian jusqu'à la première détérioration dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 9,14 semaines (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 6,43 – 12,14) versus 12,14 semaines (9,14–15,29 ; HR 1,13 [IC 95 % 0,94–1,35], P_{test log-rank} = 0,20) pour FKSI-DRS, 12,00 semaines (7,29–15,14) versus 9,14 semaines (6,29 –12,14 ; 0,88 [0,74–1,05], P_{test log-rank} = 0,17) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 9,43 semaines (6,43–12,29) versus 9,14 semaines (6,29–12,00 ; 0,83 [0,70–0,99], P_{test log-rank} = 0,041) pour l'EVA EQ-5D. Le délai médian jusqu'à la détérioration définitive dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 134,14 semaines (IC à 95 % 120,00–non estimable) versus 117,43 semaines (90,14–131,29 ; HR 0,70 [IC 95 % 0,53–0,92], P_{test log-rank} = 0·0081) pour FKSI-DRS, 114,29 semaines (102,14–153,29) versus 75,14 semaines (57,29 – 105,14 ; 0,60 [0,47 – 0,77], P_{test log-rank}  <0·0001) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 124, 86 semaines (94,71–134,57) versus 74·86 semaines (54,14–96,00 ; 0,67 [0,53–0,85], P_{test log-rank} = 0·0012) pour l'EVA EQ-5D. Aucun résultat sur aucun des instruments ne favorisait significativement le sunitinib par rapport au lenvatinib plus pembrolizumab. La plupart des comparaisons de QVLS entre le lenvatinib et l'évérolimus et le sunitinib étaient similaires ou en faveur du sunitinib.

Ces résultats de QVLS démontrent que les patients ayant reçu un traitement par lenvatinib plus pembrolizumab avaient des scores similaires ou favorables par rapport aux patients ayant reçu du sunitinib, en particulier en ce qui concerne le temps jusqu'à la détérioration définitive. Ces résultats confirment le profil d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Prof Robert Motzer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 avril 2022

Financement : Eisai (Nutley, NJ, USA) et Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co (Kenilworth, NJ, USA)

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #carcinomerénal #nivolumab #cabozantinib #sunitinib Résultats rapportés par les patients avec le nivolumab plus cabozantinib en première intention par rapport au sunitinib chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé traités dans CheckMate 9ER : un essai de phase 3 en ouvert, randomisé

Carcinome rénal à cellules claires.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_à_cellules_claires_du_rein

Dans l'essai CheckMate 9ER, les patients atteints d'un carcinome rénal avancé ayant reçu en première intention nivolumab plus cabozantinib avaient une survie sans progression significativement meilleure que ceux ayant reçu du sunitinib. Dans cette étude, nous avons cherché à décrire les résultats rapportés par le patient (PRO) de CheckMate 9ER.

Dans cet essai de phase 3 en ouvert, randomisé, réalisé dans 125 centres anticancéreux, centres d'urologie et hôpitaux de 18 pays, des patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'un carcinome rénal avancé non traité avec une composante à cellules claires, un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et les tissus tumoraux disponibles ont été assignés au hasard (1 : 1) via une technologie de réponse interactive au nivolumab 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines plus cabozantinib par voie orale 40 mg par jour, ou au sunitinib par voie orale 50 mg par jour en monothérapie pendant 4 semaines Cycles de 6 semaines. Le critère d'évaluation principal de la survie sans progression a été rapporté précédemment. Les PRO ont été analysés en tant que critères d'évaluation exploratoires prédéfinis à des moments communs (au départ et toutes les 6 semaines) jusqu'à la semaine 115. Les symptômes liés à la maladie ont été évalués à l'aide de l'évaluation fonctionnelle en 19 items de l'indice des symptômes du cancer et du rein (FKSI-19) et l'état de santé a été évalué à l'aide de l'échelle visuelle analogique (EVA) à trois niveaux EQ-5D (EQ-5D-3L) et de l'indice d'utilité britannique. Les analyses PRO ont été effectuées dans la population en intention de traiter. Le changement par rapport à la ligne de base a été évalué à l'aide de mesures répétées de modèles mixtes. Une analyse du temps de détérioration a été effectuée pour les premiers événements de détérioration confirmés.

Entre le 11 septembre 2017 et le 14 mai 2019, 323 patients ont été randomisés pour recevoir nivolumab plus cabozantinib et 328 pour sunitinib. Le suivi médian était de 23,5 mois (Intervalle Interqurtile [IQR] 21,0–26,5). Au départ, les patients des deux groupes ont signalé une faible charge de symptômes (les scores moyens des symptômes liés à la maladie FKSI-19 version 1 au départ étaient de 30,24 [SD 5,19] pour le groupe nivolumab plus cabozantinib et de 30,06 [5,03] pour le groupe sunitinib). La variation par rapport à la ligne de base des scores PRO a indiqué que nivolumab plus cabozantinib était associé à des résultats plus favorables par rapport au sunitinib (différence de traitement 2,38 [IC à 95 % 1,20–3,56], p <0,0001, taille d'effet 0,33 [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 0,17-0,50] pour le score total FKSI-19 ; 1,33 [0,84-1,83], p <0,0001, 0,45 [0,28-0,61] pour les symptômes liés à la maladie FKSI-19 version 1 ; 3,48 [1,58–5,39], p = 0,0004, 0,30 [0,14–0,47] pour EQ-5D-3L EVA ; et 0,04 [0,01-0,07], p = 0,0036, 0,25 [0,08-0,41] pour l'indice d'utilité britannique EQ-5D-3L), présentant des différences significatives à pratiquement tous les points de l’axe des temps. Nivolumab plus cabozantinib a été associé à une diminution du risque de détérioration cliniquement significative pour le score total FKSI-19 par rapport au sunitinib (rapport de risque du premier événement de détérioration 0,70 [IC à 95 % 0,56–0,86], p = 0,0007 ; événement de détérioration confirmé 0,63 [0,50-0,80], p=0,0001). 

Les PRO ont été maintenus ou améliorés avec nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib. Par rapport au sunitinib, le nivolumab associé au cabozantinib a significativement retardé le délai de détérioration des scores de résultats rapportés par les patients. Ces résultats suggèrent un bénéfice pour nivolumab plus cabozantinib par rapport au sunitinib dans le traitement des patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Prof David Cella, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2022

Financement : Bristol Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancer #HLA-A-A*03 #pointdecontrôleimmunitaire HLA-A*03 et réponse au blocage des points de contrôle immunitaire dans le cancer : une étude de biomarqueurs épidémiologiques

Micrographie d'un carcinome rénal, à droite de l'image; le rein non tumoral est à gauche de l'image.
Source iconographique et légendaire: https://www.wikiwand.com/fr/Cancer_du_rein

 

Les biomarqueurs prédictifs pourraient permettre une utilisation plus précise des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) dans le traitement des cancers avancés. Étant donné le rôle central des molécules HLA dans l'immunité, la variation au niveau des loci HLA pourrait affecter différemment la réponse aux ICI. Le but de cette étude épidémiologique était de déterminer l'effet de HLA-A*03 en tant que biomarqueur pour prédire la réponse à l'immunothérapie.

Dans cette étude épidémiologique, nous avons étudié les résultats cliniques (survie globale, survie sans progression et taux de réponse objective) après traitement pour un cancer avancé dans huit cohortes de patients : trois cohortes observationnelles de patients atteints de divers types de tumeurs avancées (le Memorial Sloan Kettering La cohorte Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets [MSK-IMPACT], la cohorte Profile du Dana-Farber Cancer Institute [DFCI] et The Cancer Genome Atlas) et cinq essais cliniques sur des patients atteints d'un cancer avancé de la vessie (JAVELIN Solid Tumour) ou carcinome des cellules rénales (CheckMate-009, CheckMate-010, CheckMate-025 et JAVELIN Renal 101). Au total, ces cohortes comprenaient 3 335 patients traités par divers agents ICI (anti-PD-1, anti-PD-L1 et inhibiteurs anti-CTLA-4) et 10 917 patients traités par des approches thérapeutiques non ICI contre le cancer. Nous avons initialement modélisé l'association de la variation des acides aminés composant les macromolécules HLA avec la survie globale dans la cohorte de découverte MSK-IMPACT, suivie d'une analyse détaillée de l'association entre HLA-A*03 et les résultats cliniques dans MSK-IMPACT, avec réplication dans les cohortes supplémentaires (deux autres cohortes observationnelles et cinq essais cliniques).

HLA-A*03 était associé de manière additive à une survie globale réduite après traitement ICI dans la cohorte MSK-IMPACT (HR 1,48 par allèle HLA-A*03 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1,20-1,82], p =0,00022), la cohorte de validation DFCI Profile (HR 1,22 par allèle HLA-A*03, 1,05-1,42 ; p=0,0097) et dans l'essai clinique JAVELIN Solid Tumor pour le cancer de la vessie (HR 1,36 par allèle HLA-A*03, 1,01-1,85 ; p=0,047). L'effet HLA-A*03 a été observé pour les agents ICI et les types de tumeurs, mais pas chez les patients traités par des thérapies alternatives. Les patients atteints de HLA-A*03 avaient une survie sans progression plus courte dans la population de patients regroupée des trois essais cliniques CheckMate de nivolumab pour le carcinome rénal (HR 1,31, 1,01-1,71 ; p=0,044), mais pas chez ceux recevant des thérapies de contrôle (évérolimus). Des réponses objectives n'ont été observées chez aucun des huit porteurs de HLA-A*03 à l’état homozygote du groupe ICI (contre 59 [26,6 %] des 222 non porteurs de HLA-A*03 et 13 (17,1 %) des 76 de HLA- A*03 hétérozygotes). HLA-A*03 était associé à une survie sans progression plus courte chez les patients recevant ICI dans l'essai clinique randomisé JAVELIN Renal 101 pour le carcinome rénal (avelumab plus axitinib ; HR 1,59 par allèle HLA-A*03, 1,16– 2,16 ; p=0,0036), mais pas chez ceux recevant un traitement témoin (sunitinib). Des réponses objectives ont été enregistrées chez un (12,5 %) des huit homozygotes HLA-A*03 du groupe ICI (contre 162 [63,8 %] des 254 non porteurs HLA-A*03 et 40 [55,6 %] de 72 hétérozygotes HLA-A*03). HLA-A*03 a été associé à une altération des résultats dans la méta-analyse des 3 335 patients traités par ICI avec une signification à l'échelle du génome (p=2,01 × 10⁻⁸) sans preuve d'hétérogénéité des effets (I2 0 %, 95 % IC 0–0·76)

HLA-A*03 est un biomarqueur prédictif d'une mauvaise réponse à l'ICI. Une évaluation plus poussée de HLA-A*03 est justifiée dans des essais randomisés. Le portage HLA-A*03 pourrait être pris en compte dans les décisions d'initier une ICI chez les patients atteints de cancer. Vivek Naranbhai, DPhil, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2021 

Financement : National Institutes of Health, Merck KGaA et Pfizer

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ