#thelancethaematology #polycythémievraie #ruloxitinib Ruxolitinib versus meilleur traitement disponible dans la polycythémie vraie insuffisamment contrôlée sans splénomégalie (RESPONSE-2) : suivi à 5 ans d'une étude randomisée de phase 3b

Source iconographique: https://pixabay.com/fr/images/search/polycythémie 

"La polycythémie vraie est due à des mutations du gène JAK2 (Janus Kinase 2) codant pour une protéine (enzyme) qui stimule la production excessive de cellules sanguines.

Les personnes atteintes peuvent ressentir fatigue, faiblesse, sensation de vertige ou essoufflement, ou présentent des symptômes en raison des caillots sanguins. 

Des analyses de sang sont réalisées pour poser le diagonstic.

Une phlébotmie est réalisée pour retirer les globules rouges en excès, et certaines personnes prennent de l'aspirine et parfois d'autres médicaments." 

Source légendaire: www.msdmamuals.com 

L'étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, RESPONSE-2 chez des patients atteints de polycythémie vraie insuffisamment contrôlée sans splénomégalie a montré la supériorité du ruxolitinib, inhibiteur de Janus kinase (JAK) 1 et JAK2, par rapport au meilleur traitement disponible pour le critère d'évaluation principal du contrôle de l'hématocrite à la semaine 28 Nous présentons ici les critères secondaires de l'étude RESPONSE-2 après 5 ans de suivi.

RESPONSE-2 était une étude ouverte, randomisée, de phase 3b réalisée dans 48 hôpitaux ou cliniques dans 12 pays d'Asie, d'Australie, d'Europe et du Canada. Les patients (âgés de ≥ 18 ans) atteints de polycythémie vraie sans splénomégalie, qui étaient intolérants ou résistants à l'hydroxyurée, avec un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 2 ou moins ont été randomisés (1:1) pour recevoir du ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible jusqu'à 80 semaines. Les patients ont reçu du ruxolitinib par voie orale à une dose initiale de 10 mg deux fois par jour ou le meilleur traitement disponible. Les patients assignés au meilleur traitement disponible pouvaient passer au ruxolitinib à la semaine 28 si le critère d'évaluation principal n'était pas atteint, ou après la semaine 28 et jusqu'à la semaine 80 si le meilleur traitement disponible était inefficace ou non toléré. Les patients recevant du ruxolitinib à la semaine 80, y compris les patients croisés, pouvaient continuer le traitement au ruxolitinib jusqu'à la semaine 260. Nous avons évalué les critères d'évaluation secondaires à la semaine 260, y compris le contrôle durable de l'hématocrite, la durée médiane du contrôle de l'hématocrite, le niveau médian d'hématocrite au fil du temps, le nombre de phlébotomies et la survie globale. Les analyses étaient basées sur le principe de l'intention de traiter. Cette étude (…) s’est achevée le 7 avril 2020.

Les patients ont été recrutés entre le 25 mars 2014 et le 11 février 2015. 149 patients ont été assignés au hasard au ruxolitinib (n = 74) ou au meilleur traitement disponible (n = 75). La durée médiane de suivi était de 67 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 65–70). Lors de la randomisation, les meilleurs schémas thérapeutiques disponibles comprenaient l'hydroxyurée (n = 38), l'interféron ou l'interféron pégylé (n = 9), le pipobroman (n = 5), le lénalidomide (n = 1) ou l'absence de traitement (n = 22). Entre les semaines 28 et 80, 58 (77 %) des 75 patients du meilleur groupe thérapeutique disponible sont passés au ruxolitinib ; aucun patient n'a poursuivi le meilleur traitement disponible après la semaine 80 selon le protocole. 97 patients ont reçu du ruxolitinib jusqu'à la semaine 260, dont 59 (80 %) des 74 patients du groupe ruxolitinib et 38 (66 %) des 58 patients des groupes croisés. À la semaine 260, 16 (22 % ; Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 13–33) des 74 patients du groupe ruxolitinib avaient atteint un contrôle durable de l'hématocrite*, avec une durée médiane estimée non atteinte (NA ; IC à 95 % 144 à NA). La durée médiane du contrôle de l'hématocrite n'a pas été rapportée pour les patients du meilleur groupe de traitement disponible en raison du petit nombre de répondeurs à la semaine 80. Au cours du suivi de 5 ans, le niveau médian d'hématocrite chez les patients du groupe ruxolitinib est resté inférieur à 45 %. 60 phlébotomies ont été nécessaires chez 74 patients du groupe ruxolitinib en 260 semaines, et 106 phlébotomies chez 75 patients du meilleur groupe thérapeutique disponible en 80 semaines. La survie globale à 5 ans était de 96 % (IC à 95 % 87-99) dans le groupe ruxolitinib et de 91 % (80-96) dans le groupe du meilleur traitement disponible. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants (ajustés en fonction de l'exposition pour 100 patients-années) dans le groupe ruxolitinib (n=74) et dans le groupe du meilleur traitement disponible (n=75) étaient l'hypertension (huit [2,4 %] contre trois [5,6 %]), thrombocytopénie (une [0,3 %] contre trois [5,6 %]) et thrombocytose (0 contre quatre [7,5 %]). Les taux ajustés à l'exposition d'événements thromboemboliques de tout grade étaient de 1,5 % pour 100 années-personnes (cinq patients sur 74) dans le groupe ruxolitinib et de 3,7 % pour 100 années-personnes (deux patients sur 75) dans le meilleur groupe disponible groupe de thérapie. Aucun décès lié au traitement n'est survenu au cours de l'étude.

Les résultats à 5 ans de l'étude RESPONSE-2 soutiennent l'utilisation du ruxolitinib comme traitement de choix de deuxième ligne pour les patients atteints de polyglobulie essentielle insuffisamment contrôlée sans splénomégalie. Prof Francesco Francesco Passamonti, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2022

*critère d’évaluation principal de l’étude.

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #myélofibrose #navitoclax #ruxolitinib Ajout de navitoclax au traitement en cours de ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose (REFINE) : une analyse post-hoc des biomarqueurs moléculaires dans une étude de phase 2

 

Face viscérale de la rate.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rate
La myélofibrose est une pathologie dans laquelle du tissu fibreux remplace progressivement les cellules souches sanguines dans la moelle osseuse, ce qui provoque la formation de globules rouges de forme anormale, une anémie et une augmentation du volume de la rate (cf www.msdmanuals.com ). 

Les analyses primaires de la cohorte 1a de l'essai REFINE ont montré que l'ajout de navitoclax au ruxolitinib induisait une réduction de 35 % ou plus du volume de la rate (SVR₃₅) et réduisait les symptômes chez les patients atteints de myélofibrose ne bénéficiant plus du ruxolitinib. Nous rapportons ici les analyses exploratoires post-hoc des biomarqueurs de la cohorte 1a.

REFINE est un essai ouvert multicentrique de phase 2 conçu pour évaluer l'activité et la sécurité du navitoclax seul ou en association avec le ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire (post-polycythémie vraie ou post-thrombocytémie essentielle). La cohorte 1a de l'étude comprenait des patients qui présentaient une progression de la maladie ou une réponse sous-optimale à la monothérapie stable au ruxolitinib. Les patients de la cohorte 1a, qui avaient précédemment reçu du ruxolitinib pendant 12 semaines ou plus, ont poursuivi leur dose stable actuelle, et le navitoclax a été administré par voie orale à 50 mg par jour et augmenté chaque semaine jusqu'à un maximum de 300 mg par jour, en fonction de la tolérance. Le critère principal d'évaluation de l'activité était la SVR₃₅ à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Les critères d'évaluation secondaires étaient une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes (TSS₅₀) à la semaine 24 par rapport au départ mesuré selon le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (version 4.0), la réponse anémique évaluée selon les critères de l'International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research et de l'European LeukemiaNet, le changement de grade de la fibrose médullaire selon le système de notation consensuel européen ; les critères d'évaluation exploratoires comprenaient la survie globale et les modifications des cytokines inflammatoires. Des analyses exploratoires ont étudié les biomarqueurs pronostiques potentiels du bénéfice du traitement combiné à base de navitoclax, y compris la fibrose de la moelle osseuse et la fréquence des allèles variants, chez les patients présentant une réponse sous-optimale au ruxolitinib. Cette étude (…est toujours en cours.

Entre le 14 novembre 2017 et le 10 avril 2019, 34 patients de la cohorte 1a ont reçu au moins une dose de navitoclax plus ruxolitinib. 23 (68 %) patients étaient des hommes, dont 32 (94 %) étaient de race blanche. À la date de clôture des données (6 mai 2021), la période médiane de suivi des survivants était de 26,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 21,9–32,3). 33 patients étaient évaluables pour les analyses de biomarqueurs ; 19 (58 %) présentaient des mutations à haut risque moléculaire. Cinq (31 %) des 16 patients présentaient une SVR₃₅ à la semaine 24 dans le groupe à haut risque moléculaire, de même que quatre (31 %) patients sur les 13 dans le groupe à risque moléculaire non élevé. Quatre (36 %) patients des 11 patients du groupe à risque moléculaire élevé présentaient un TSS₅₀ à la semaine 24, contre deux (25 %) des huit patients dans le groupe à risque moléculaire non élevé ; sept (39 %) sur 18 dans le groupe à risque moléculaire élevé ont présenté une amélioration de la fibrose d'au moins un grade contre cinq (36 %) sur 14 dans le groupe à risque moléculaire non élevé ; et quatre (28 %) sur 14 présentaient des réductions de la fréquence des allèles variants de 20 % ou plus dans le groupe à risque moléculaire élevé, contre deux (17 %) sur 12 dans le groupe à risque moléculaire non élevé. Les patients présentant des améliorations de la fibrose d'un grade ou plus et une réduction de 20 % ou plus de la fréquence des allèles variants avaient une survie globale améliorée (survie globale médiane non atteinte) par rapport à ceux qui n'avaient pas obtenu d'amélioration de la fibrose ou une réduction de la fréquence des allèles variants (survie globale médiane 28,5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 19·6–non estimable] pour les deux), suggérant une modification potentielle de la maladie. En outre, modifications des concentrations de β-2-microglobuline (semaine 12 : r=0,57 ; semaine 24 : r=0,57), inhibiteur de la métallopeptidase TIMP 1 (semaine 12 : r=0,47 ; semaine 24 : r= 0·54), le récepteur du TNF de type II (r=0·55 ; semaine 24 : r=0·40) et la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (r=0·58 ; semaine 24 : r=0·50) ont été positivement associée à des modifications du volume de la rate.

Ces analyses de biomarqueurs révèlent des réponses spléniques cliniquement significatives indépendantes du statut de mutation à haut risque moléculaire chez les patients traités par navitoclax plus ruxolitinib qui ne bénéficiaient pas de la monothérapie au ruxolitinib. De plus, le bénéfice de survie globale observé chez les personnes présentant une amélioration de la fibrose ou une réduction de la fréquence des allèles variants suggère une modification de la maladie, ce qui implique le potentiel thérapeutique de l'ajout de navitoclax au ruxolitinib pour les patients atteints de myélofibrose qui ont eu une progression de la maladie ou une réponse sous-optimale au ruxolitinib en monothérapie. Naveen Pemmaraju, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2022

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ 

#thelancethaematology #leucemielymphoïdechronique #myelofibrose #ruloxitinib Ruxolitinib pour le contrôle des symptômes chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique: essai de phase 2

Symptômes communs de la leucémie
Systémiques: perte de poids
Fièvres
Fréquentes infections
Poumons:
Souffle court
Muscles:
Faiblesse musculaire
Squelette et articulations:
Douleur ou tendreté du tissu
Tableau psychologique:
Fatigue
Perte d'appétit
Ganglions lymphatiques;
Enflure - gonflement
Rate et/ou Foie:
Augmentation du volume
Peau:Sueurs nocturnes
Saignements et contusions fréquents
Taches ou boutons violacés
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Les symptômes liés à la maladie altèrent la qualité de vie chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ne nécessitant pas de traitement systémique. Les traitements disponibles ne sont pas spécifiquement ciblés pour le contrôle des symptômes. Du fait que l’activation des lymphocytes B active JAK2 chez les cellules malignes de LLC et que l’inhibiteur de JAK2 ruxolitinib améliore les symptômes observés chez les patients atteints de myélofibrose, nous proposons que le ruxolitinib pourrait améliorer les symptômes chez les patients atteints de LLC. Nous avons effectué un essai ruxolitinib de phase 2 afin de tester cette hypothèse.

Des patients atteints de LLC symptomatique ne nécessitant pas de traitement systémique, ont été recrutés au Centre de Traitement du Cancer MD Anderson (Houston, TX, USA) entre le 15 septembre 2014 et le 20 septembre 2015. Les participants ont reçu 10 mg de ruxolitinib per os, deux fois par jour. Les scores d’Inventaire de Fatigue (IF), d’Inventaire d’Anderson relatif aux Symptômes de la LLC (MDASI) et des interférences associées aux symptômes dans les activités quotidiennes, étaient mesurés avant traitement et après 3 mois de traitement. Cet essai est toujours en cours. (…).

41 patients (25 naïfs de traitement pour une LLC et 18 ayant déjà reçu un traitement pour une LLC) ont été recrutés. À 3 mois, le changement moyen à partir de la ligne de base du score IF était de 44.3% (Ecart-Type [ET] 35.0, p<0.0001), en score d’interférences liées aux symptômes de 43.4% (51.5, p<0.0001), et en score MDASI de 42.1% (37.4, p<0.0001). 32 (78%) patients ont présenté une diminution en IF moyen de 20% ou plus, et 24 (59%) présentaient une diminution de deux unités ou plus du score de fatigue le plus sévère mesuré au cours des dernières 24 heures, selon l’évaluation d’IF. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (n=2 [5%]), hypertension (n=2 [5%], insomnie (n=1 [2%]), acouphène et vertige (n=1 [2%]), et thrombocytopénie (n=1 [2%]).

Chez les patients atteints de LLC, le ruxolitinib était associé à des améliorations significatives des symptômes liés à la maladie selon les mesures d’IF, de MDASI, et du score d’interférences associées aux symptômes. Des études complémentaires ayant pour but de mesurer l’efficacité thérapeutique du ruxolitinib dans le traitement de la LLC se justifient. Preetesh Jain, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2017

Financement : Incyte, Institut National du Cancer (USA)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ