#Cell #cancerdusein #microbiote #cellule #tumeur #métastase Le microbiote intracellulaire résident dans la tumeur favorise la colonisation métastatique dans le cancer du sein

 

Primary tumor with intracellular bacteria = Tumeur primaire avec présence de bactéries intracellulaires
CTC cluster with intracellular bacteria = Cluster de cellules tumorales circulantes avec présence de bactéries intracellulaies
Cell growth = Croissance cellulaire
Mechanical stress = Stress mécanique
RhoA ROCK pathway = Voie de signalisation ROCK
Metastatic colonization = Colonisation métastatique

Le microbiote intracellulaire résident dans la tumeur est un composant tumoral émergent qui a été documenté pour une variété de types de cancer avec des fonctions biologiques peu claires. Ici, nous avons exploré la signification fonctionnelle de ces bactéries intratumorales, principalement en utilisant un modèle de tumeur mammaire spontanée murine MMTV-PyMT. Nous avons constaté que l'épuisement des bactéries intratumorales réduisait considérablement les métastases pulmonaires sans affecter la croissance tumorale primaire. Au cours de la colonisation métastatique, les bactéries intratumorales portées par les cellules tumorales circulantes ont favorisé la survie des cellules hôtes en améliorant la résistance au stress de cisaillement des fluides en réorganisant le cytosquelette d'actine. Nous avons en outre montré que l'administration intratumorale de souches bactériennes sélectionnées isolées du microbiote résident dans la tumeur favorisait la métastase dans deux modèles de tumeurs murines avec des niveaux significativement différents de potentiel de métastase. Nos résultats suggèrent que le microbiote résidant dans la tumeur, bien qu'à faible biomasse, joue un rôle important dans la promotion des métastases cancéreuses, dont l'intervention pourrait donc valoir la peine d'être explorée pour faire progresser les soins en oncologie. Aikun Fu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2022

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#Cell #protéinemédicament #iaisoncovalente Développement de Protéines Médicament à Liaison Covalente par Thérapeutique Réactive par Proximité Spatiale

De petites molécules médicament fonctionnant par liaisons covalentes possèdent de meilleures propriétés thérapeutiques que les molécules médicament fonctionnant par liaisons non covalentes, pour le traitement de maladies complexes. Le potentiel des protéines médicament à liaisons covalentes restent cependant inexplorées à ce jour, du fait de l’incapacité des protéines à former des liaisons covalentes avec leurs cibles. Nous faisons état d’une approche thérapie réactive par proximité spatiale (PERx) pour générer des protéines médicament dont l’activité repose sur les liaisons covalentes. Par le truchement du code génétique amplifié, un acide aminé à bioréactivité latente, le fluorosate-L-Tyrosine (FSY) a été incorporé dans la protéine programmée-1 de mort cellulaire (PD-1) . Et c’est seulement quant PD-1 interagit avec PD-L1 que FSY réagit avec l’histidine proximale de PD-L1 sélectivement, permettant la liaison irréversible de PD-1 à PD-L1 exclusivement, in vitro et in vivo. Lorsqu’administré chez des souris humanisées, le complexe covalent PD1(FSY) présente un effet antitumoral plus puissant, comparativement à l’anticorps non covalent anti-PD-L1, atteignant une efficacité thérapeutique équivalente ou supérieure à l’anticorps anti-PD-L1. PERx devrait fournir ainsi une plateforme technologique générale pour la conversion de diverses protéines interagissantes en agents de liaison covalents, obtenant ainsi un outil de ciblage protéique covalent à l’usage des études de biologie expérimentale et de capacité thérapeutique inaccessible avec des protéines médicament conventionnelles. Qingke Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020

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#trendsincancer #celluleunique #écosystèmetumoral #hiérarchiespatiale La Hiérarchie Spatiale et Génomique des Écosystèmes Tumoraux Révélés par des Technologies au Niveau de la Cellule Unique

(A) Les populations tumorales volumineuses peuvent être divisées en plusieurs types cellulaires provenant de lignées différentes. Les cellules présentant des caractéristiques similaires sont présentes dans des microenvironnements distincts, ce qui affecte leurs états épigénétique et métabolique. Ainsi, le décryptage de la pleine capacité fonctionnelle présente dans les tumeurs requière une classification plus fine des cellules en fonction de leurs différentes états spécifiques. (B) Les schémas d’expression génique varient sur le plan spatial au sein d’une population de cellules de même type, en fonction des conditions du microenvironnement tumoral.   

Beaucoup de malignités présentent des caractéristiques hétérogènes qui favorisent la progression du cancer. Des méthodes émergentes à haute résolution fournissent une vue de l’hétérogénéité qui reconnaît l’influence de divers types et états cellulaires du microenvironnement tumoral. Ici, nous soulignons l’organisation hiérarchique de l’hétérogénéité tumorale à partir d’une perspective génomique, résumons les origines des caractéristiques métaboliques arborant des configurations spatialement définies, et passons en revue les développements récents des techniques sur cellule unique et à résolution spatiale pour l’étude au niveau du génome entier des tissus multicellulaires. Nous discutons également de la manière d’intégrer ces approches, pour de nouveaux éclairages sur les cancers humains et sur les immunothérapies émergentes. L’application de ces technologies pour l’analyse des tumeurs primaires, des xénogreffes provenant de patients, et des systèmes in vitro s’avère très prometteuse pour la compréhension de la structure hiérarchique et des influences environnementales qui sous-tendent les écosystèmes tumoraux. Eric A. Smith et H. Courtney-Hodges, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2019

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#Cell #exclusif #immunitéanti-tumorale #pointdecontrôle #LSD1 #L’ablation de LSD1 stimule l’immunité anti-tumorale et permet le blocage du point de contrôle immunitaire

Tumor cell = Cellule tumorale
LSD1 loss = Perte de LSD1
ERV transcription = Transcription de ERV
RISC stability = Stabilité de RISC
dsRNA stress = Stress de l'ARN double brin (dsRNA)
T cell infiltration = Infiltration des lymphocytes T
Immunogenecity = Immunogénécité
Cleavage = Clivage
TCR = Récepteur de cellule tumorale

Les régulateurs de la chromatine jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes ; leur disparition peut permettre le développement du cancer. Ici, nous démontrons que l’ablation de l’histone déméthylase lysine spécifique LSD1 dans les cellules cancéreuses provoque l’amplification de l’expression des éléments répétitifs, éléments de rétrovirus endogènes inclus (ERVs), et diminue l’expression des composants du complexe d’extinction des gènes induite par l’expression de l’ARN (RISC). Cela conduit à un stress significatif de l’ARN double brin (dsRNA) et à l’activation de l’interféron de type 1, qui à son tour stimule l’immunité cellulaire anti-tumorale conférée par les lymphocytes T et l’inhibition de la croissance tumorale. De plus, l’appauvrissement en LSD1 augmente l’immunogénicité tumorale et l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs à faible immunogénicité et déclenche des réponses significatives des mélanomes réfractaires aux thérapies agissant au niveau du point de contrôle immunitaire chez la souris sous thérapie anti-PD-1. L’analyse des données ATGC montre une corrélation inverse entre l’expression de LSD1 et l’infiltration des lymphocytes T CD8⁺ de manière consistante dans de nombreux cas de cancer chez l’homme. Notre étude identifie LSD1 comme inhibiteur puissant de l’immunité anti-tumorale et de la réponse à l’immunothérapie ; cela suggère l’inclusion de l’inhibition de LSD1 combiné au blocage de PD-(L)1 comme nouvelle stratégie de traitement contre le cancer. Wanqiang Sheng, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 juin 2018

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#Cell #séquençage #tumeur #cellule Dissémination cellulaire multiclonale dans des tumeurs du sein identifiée par séquençage à l’échelle d’une seule cellule

Dissémination Cellulaire Multi-Clonale dans le Cancer du Sein.
spatially-resolved single cell DNA sequencing = séquençage de l'ADN au niveau d'une seule cellule sous résolution spatiale
ducts = canaux
intraductal genome evolution = évolution génomique intracanalaire
clonal lineages = lignées clonales
 laser catapulting = catapultage cellulaire pression laser

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) est un cancer du sein de stade précoce progressant rarement vers un carcinome canalaire invasif (CCI). L’évolution de la génomique est difficile à délimiter au cours de la dissémination des cellules tumorales du fait de l’hétérogénéité intra-tumorale du faible nombre de cellules tumorales présentes dans les canaux mammaires. Afin de relever ces défis, nous avons développé une méthode de séquençage à l’échelle d’une seule cellule (SESC) afin de mesurer le nombre de profils génomiques au niveau des cellules tumorales uniques, tout en préservant le contexte spatial dans les sections de tissus. 

Outre l’application de la méthode de séquençage de l’exome, nous avons appliqué la technique SESC à 1 293 cellules uniques prélevées chez 10 patients synchrones présentant à la fois des régions CCIS et CCI. Nos données mettent au grand jour une lignée génomique directe entre les sous-populations de cellules tumorales in situ et de cellules tumorales invasives et nous montrons aussi que la plupart des mutations et autres aberrations (...) surviennent avant la dissémination des cellules. Ces résultats soutiennent un modèle multiclonal de dissémination, dans lequel un ou plusieurs clones cellulaires s’échappent des canaux et migrent vers les tissus adjacents pour former des carcinomes invasifs. Anna K. Casasent, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 janvier 2018

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#trendsincellbiology #tumeur #cancer #microenvironnement #métabolisme Interactions métaboliques en microenvironnement tumoral

Caractéristiques du microenvironnement tumoral contribuant à l’hétérogénéité métabolique. Les variables intrinsèques et extrinsèques exercent une influence sur les propriétés métaboliques de la tumeur. Les variables cellulaires intrinsèques incluent les programmes génétiques, épigénétiques, et métaboliques actifs dans chaque type de cellule. Les variables cellulaires extrinsèques incluent les interactions entre les populations cellulaires hétérogènes, la disponibilité en nutriments, les gradients de concentration en déchets et de pH, la  tension en oxygène (O₂), les dépôts de la matrice extracellulaire (ECM), ainsi que les pressions physiques et oxydatives. Les gradients sont indiqués par les flèches ombrées, CAF, fibroblaste cancer-associé ; TAM, macrophage tumeur-associé      

Les tumeurs sont des pseudo-organes dynamiques  contenant un grand nombre de types de cellules interagissant dans le but de créer une physiologie unique. Au sein de ce réseau, les cellules malignes font face à de nombreux défis et ajustent leurs propriétés métaboliques en fonction. De tels changements peuvent survenir et opérer de manière autonome, ou par le truchement d’interactions avec d’autres cellules dans la tumeur. 

L’objet de cette revue de littérature porte sur le remodelage de l’environnement microtumoral menant à des interactions physiopathologiques influencées et modelées par le métabolisme. Elles incluent notamment le partage de nutriments, la compétition s'établissant  autour de ce partage, et le rôle des métabolites comme molécules de signalisation. 

Des exemples de tels processus abondent dans le cadre de la physiologie des organismes en état normal ; de telles interactions métaboliques hétérocellulaires se révèlent également permissives en matière de métabolisme et de croissance tumorale. L’importance de l’ubiquité de ces processus vient d’être reconnue, et les connaissances nouvelles toutes récemment acquises sur leur rôle dans le développement et la progression des tumeurs sont maintenant mises en application dans la recherche et développement de nouvelles cibles médicamenteuses et thérapies anticancéreuses. Costas A. Lyssiotis, Alec C. Kimmelmann, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 19 juillet 2017

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